五一假期放假前一天，藥監總局發(fā)布了2023年修訂版《一次性使用血液分離器具注冊審查指導原則》，一次性使用血液分離器具在我國屬于第三類(lèi)醫療器械注冊產(chǎn)品，本指導原則旨在幫助和指導醫療器械注冊申請人對一次性使用血液分離器具產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準備，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

一次性使用血液分離器具注冊審查指導原則（2023年修訂版）

本指導原則旨在幫助和指導醫療器械注冊申請人對一次性使用血液分離器具產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準備，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

本指導原則是對一次性使用血液分離器具產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充分說(shuō)明和細化。注冊申請人還可依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學(xué)依據。

本指導原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行, 如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規和標準體系的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用血液分離器具產(chǎn)品的注冊。

本指導原則適用的一次性使用血液分離器具產(chǎn)品主要是指與血液成分分離等有源設備配套使用，用于人體血液成分分離的無(wú)源醫療器械，包括：一次性使用動(dòng)靜脈穿刺器（與血液成分采集機配套使用）、一次性使用血液成分分離管路、一次性使用血漿分離器、一次性使用血細胞分離器、一次性使用血漿分離杯等。

本指導原則不適用于儲存血液成分的器械（如：10-02-01一次性使用塑料血袋、血小板儲存袋）、血液成分病原體滅活的器械（如：一次性使用病原體滅活輸血過(guò)濾器械）、用于血液凈化的器械（如：膜型血漿分離器）、自體血液回輸器械。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

應準確填寫(xiě)申報產(chǎn)品申請表、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄、主文檔授權信以及其它管理信息等。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報產(chǎn)品的管理類(lèi)別、分類(lèi)編碼及名稱(chēng)的確定依據。產(chǎn)品應符合《醫療器械分類(lèi)目錄》中10輸血、透析和體外循環(huán)器械目錄下02血液分離、處理、貯存器具項下的02離心式血液成分分離器、03 動(dòng)靜脈穿刺器（與血液成分采集機配套使用）、06血漿管路。管理類(lèi)別為第三類(lèi)。

2.產(chǎn)品及工作原理描述

（1）產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應準確、完整，至少應包括申報產(chǎn)品名稱(chēng)、各組件名稱(chēng)、所用原材料（使用規范化學(xué)名稱(chēng)）、結構（相應圖示）、預期用途（明確預期采集、分離和處理的目標血液成分種類(lèi)和數量）、預期使用的機構（漿站、血站或其他機構）、預期適用范圍（健康捐獻者、治療患者）、配合使用的有源器械。

（2）產(chǎn)品工作原理

申請人應詳細闡明申報器械分離血液成分的工作機理，描述產(chǎn)品分離血液成分的過(guò)程，建議配以圖示做具體說(shuō)明。必要時(shí)，提交支持該分離原理的文獻綜述。

3.型號規格

說(shuō)明產(chǎn)品的規格型號及劃分依據，明確各規格型號之間的區別?？刹捎昧斜硇问綄Σ煌幐裥吞柕慕Y構組成、性能指標等加以描述，必要時(shí)應提供差異部分的圖示說(shuō)明。

4.包裝說(shuō)明

應包括產(chǎn)品各層次包裝信息，提供產(chǎn)品實(shí)物照片或示意圖。明確說(shuō)明產(chǎn)品各層次包裝所用原材料信息。應當說(shuō)明其無(wú)菌屏障系統的信息、提供正確包裝的信息（如材料、成分和尺寸等）。

5.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

6.與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

申請人應綜述同類(lèi)產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類(lèi)器械的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項目應包括產(chǎn)品名稱(chēng)、結構組成、工作機理、預期用途和使用環(huán)境、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、配套有源設備、已上市國家或地區等。包括本企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品。

7.適用范圍和禁忌證

（1）適用范圍

適用范圍需明確預期與其配合使用的有源設備（如適用）、具體預期用途。例如，產(chǎn)品與血液成分分離機配套使用，用于人體血液成分的采集、分離和貯存。

（2）預期使用環(huán)境

明確該產(chǎn)品預期使用的地點(diǎn)，如醫療機構、血站等。明確可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件，如溫度、濕度、振動(dòng)等。

（3）禁忌證

如適用，應當明確說(shuō)明該器械不適宜應用的特定情況等信息。

（三）非臨床資料

至少應包含如下內容：

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

按照GB/T 42062《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》標準的要求，申請人應對產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險管理，提交完整的風(fēng)險管理報告。

應當提供產(chǎn)品風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評價(jià)套包風(fēng)險可接受的文件，并說(shuō)明對于每項已判定危害的下列各個(gè)過(guò)程的可追溯性。

風(fēng)險分析可從設計、防護措施、說(shuō)明書(shū)、標簽等方面進(jìn)行考慮。申請人可通過(guò)產(chǎn)品設計控制、原材料選擇、性能指標的制定、臨床使用、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，常見(jiàn)風(fēng)險因素包括但不限于：

（1）產(chǎn)品設計不合理、使用生物不相容材料、與配套器械不具有良好適配性等導致分離出的成分血不符合醫療衛生機構使用標準；

（2）使用生物不相容材料、滅菌不符合要求、包裝損壞造成生物污染等導致捐獻者血液成分回輸過(guò)程中或回輸血后的不良反應（如：發(fā)熱、過(guò)敏、敗血癥等）或者毒副作用。

（3）使用生物不相容材料導致溶血；

（4）凝血；

（5）血栓形成；

（6）紅細胞破壞、補體激活、蛋白質(zhì)變性；

（7）組件匹配不適當及操作不當導致靜脈系統與大氣相通，發(fā)生氣泡栓塞；

（8）管路連接錯誤；

（9）分離過(guò)程中泄漏，對于捐獻者或操作者有感染疾病的風(fēng)險；

（10）分離過(guò)程中泄漏，導致血液流失；

（11）污染組件處理不當造成生物污染及交叉感染；

（12）不當操作使產(chǎn)品暴露在高于標示的壓力中，導致泄漏。

（13）產(chǎn)品過(guò)敏反應，如：鎳過(guò)敏。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明一次性使用血液分離器具產(chǎn)品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

申請人應根據產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效的技術(shù)要求與試驗方法，技術(shù)指標應不低于相關(guān)的國家標準或行業(yè)標準（YY 0584《一次性使用離心杯式血液成分分離器》、YY 0613《一次性使用離心袋式血液成分分離器》、YY/T 0328《一次性使用動(dòng)靜脈穿刺器》等），對申請人在說(shuō)明書(shū)中標示的技術(shù)參數和功能，必要時(shí)應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規定。

產(chǎn)品技術(shù)要求應至少包括以下內容：

（1）產(chǎn)品各組成部件及所用原材料，產(chǎn)品結構圖示、尺寸；

（2）列明每一規格型號，并闡明各規格型號之間的區別和劃分依據；

（3）產(chǎn)品性能要求及試驗方法、產(chǎn)品滅菌方法、有效期等。

應考慮的性能要求主要包括但不限于以下內容：外觀(guān)、尺寸、容量、耐壓、泄漏、泵管彈性、膜的孔徑、過(guò)濾性能、微粒污染、摩擦熱量、噪音、血液殘留、通氣性、阻血性、適配性、生物性能（無(wú)菌、細菌內毒素）、粘合劑的溶出、環(huán)氧乙烷殘留量、擬預期分離的成分血的質(zhì)量控制指標等。含特殊組件的產(chǎn)品，如：去白細胞濾器需同時(shí)滿(mǎn)足行業(yè)標準的相關(guān)要求（如：殘留白細胞數、游離血紅蛋白、紅細胞/血小板回收率等），如有采血前留樣裝置，應至少制定容量、平均流速、防回流、無(wú)菌采樣設計等性能指標。

4.產(chǎn)品檢驗報告

所檢測型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

應根據所申報產(chǎn)品的特點(diǎn)，從影響產(chǎn)品安全性、有效性的原材料、生產(chǎn)工藝、性能指標等方面說(shuō)明產(chǎn)品的典型性。

5.研究資料

根據申報產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開(kāi)展的研究，概述研究方法和研究結論。根據非臨床研究綜述，提供相應的研究資料，主要包括以下方面：

（1）產(chǎn)品性能研究

申請人應明確與申報產(chǎn)品相關(guān)的性能要求，需提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。需根據產(chǎn)品的性能特點(diǎn)和臨床應用，制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標并說(shuō)明依據。

與配套使用的有源器械和/或儲存血液成分的器械聯(lián)合使用，對于健康捐獻者，按規定的操作規程進(jìn)行血液成分分離后，成分血的質(zhì)量控制指標應至少符合國家衛生健康委員會(huì )相關(guān)法規對成分血的要求，如GB 18469《全血及成分血質(zhì)量要求》對成分血的質(zhì)量控制要求。例如：濃縮紅細胞的質(zhì)量控制指標至少包括：外觀(guān)、容量、血細胞比容、血紅蛋白含量、儲存期末溶血率、儲存期末pH值、無(wú)菌試驗；單采血小板的質(zhì)量控制指標至少包括：外觀(guān)、容量、儲存期末pH值、血小板含量、白細胞混入量、紅細胞混入量、無(wú)菌試驗；單采新鮮冰凍血漿的質(zhì)量控制指標至少包括：外觀(guān)、容量、血漿蛋白含量、Ⅷ因子含量、無(wú)菌試驗；單采粒細胞的質(zhì)量控制指標至少包括：外觀(guān)、容量、中性粒細胞含量、紅細胞混入量、無(wú)菌試驗等。

如申報產(chǎn)品有其他特殊用途，應提供其與有源設備配合使用時(shí)血液成分分離效果研究資料。

（2）原材料控制

材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。申請人應提交原材料的質(zhì)控資料及材料在生產(chǎn)加工中可能產(chǎn)生或殘留引起機體反應的有毒物質(zhì)的相關(guān)研究報告。

應列明產(chǎn)品各部件所對應原材料（包括產(chǎn)品標簽粘貼劑、染料/顏料、潤滑劑）的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號、化學(xué)結構式/分子式、分子量及分子量分布、供應商名稱(chēng)、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

說(shuō)明原材料的選擇依據及來(lái)源。提交原材料符合相應標準的研究資料。對于首次應用于醫療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位、預期使用方式的相關(guān)研究資料。

（3）生物學(xué)特性研究

建議按照產(chǎn)品與人體的接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間來(lái)選擇合適的生物學(xué)評價(jià)方法。生物學(xué)特性研究建議按照GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》、GB/T 16886.4《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第4部分：與血液相互作用試驗選擇》等相關(guān)要求進(jìn)行。

（4）滅菌研究

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。器械的滅菌應通過(guò)GB 18278.1《醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分 醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規》或GB 18280《醫療保健產(chǎn)品滅菌輻射》系列標準、GB 18279《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準確認并進(jìn)行常規控制，無(wú)菌保證水平應保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過(guò)程的選擇應至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程的適應性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應性。

若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

6.穩定性研究

（1）貨架有效期

產(chǎn)品貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用加速老化或實(shí)時(shí)老化的研究。在進(jìn)行加速老化試驗研究時(shí)應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。

對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。

產(chǎn)品包裝驗證可依據有關(guān)標準進(jìn)行，如GB/T 19633《最終滅菌醫療器械包裝》系列標準、YY/T 0681《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法》系列標準、YY/T 0698《最終滅菌醫療器械包裝材料》系列標準等。

（2）運輸穩定性

應當提供運輸穩定性和包裝研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規定的運輸條件下（如適宜的溫度、濕度、震動(dòng)、振動(dòng)、壓力等），運輸過(guò)程不會(huì )對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評價(jià)資料

該類(lèi)產(chǎn)品不屬于免于進(jìn)行臨床評價(jià)目錄內產(chǎn)品。在滿(mǎn)足注冊法規要求的前提下，可按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》進(jìn)行臨床評價(jià)。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》及相關(guān)行業(yè)標準（如YY 0584《一次性使用離心杯式血液成分分離器》、YY 0613《一次性使用離心袋式血液成分分離器》等）的要求。同時(shí)，說(shuō)明書(shū)還應包含以下內容：

1.產(chǎn)品名稱(chēng)；

2.產(chǎn)品的通用描述，包括產(chǎn)品特征，產(chǎn)品規格型號或生產(chǎn)企業(yè)器件識別代碼。明確產(chǎn)品的適用范圍、預期使用環(huán)境、禁忌證、注意事項，并與臨床評價(jià)結果和報告保持一致；

3.產(chǎn)品有效期限；

4.針對產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項與警示信息，如：必須標注配套使用產(chǎn)品的信息、包裝破損禁止使用;

5.可能發(fā)生的不良反應與處理預防措施；

6.滅菌方式；

7.一次性使用的聲明；

8.產(chǎn)品的性能參數；  

9.產(chǎn)品使用流程圖，包括用品準備、操作準備、操作過(guò)程、后處理，及異常情況處理等；

10.關(guān)于兒童或特定人群禁止使用或使用方法的警示及說(shuō)明；

11.應有“使用前請閱讀使用說(shuō)明書(shū)”的文字說(shuō)明。

12.關(guān)于使用后處理及貯存的警示及說(shuō)明。使用后處理應至少標示“產(chǎn)品使用后應按《醫療廢物管理條例》的規定進(jìn)行處理”。

13.說(shuō)明書(shū)中明確標示“產(chǎn)品使用必須符合醫療部門(mén)相關(guān)操作規范及相關(guān)法規的要求”或類(lèi)似的警示性語(yǔ)言。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求提交資料，包括但不局限于以下內容：

1.生產(chǎn)工藝及控制

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗證、過(guò)程控制的體系管理文件，詳細說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交生產(chǎn)工藝過(guò)程中驗證和控制文件，確認關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能等的影響。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫療器械監督管理條例: 中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[2]國家市場(chǎng)監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法: 國家市場(chǎng)監督管理總局令第47號[Z].

[3]國家藥品監督管理局.關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告: 國家藥品監督管理局2021年第121號[Z].

[4]國家藥品監督管理局 國家衛生健康委員會(huì ).醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范: 國家藥品監督管理局 國家衛生健康委員會(huì )2022年第28號[Z].

[5]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定: 國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

[6]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械分類(lèi)目錄: 國家食品藥品監督管理總局2017年第104號[Z].

[7]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械注冊單元劃分指導原則: 國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號[Z].

[8]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則:國家藥品監督管理局2021年第73號[Z].

[9]Guidance for Industry:Recommendations for Collecting Red Blood Celles by Automated Apheresis Methods；January 2001 ,CBER  US FDA[S].

[10]Guidance for Industry and FDA Staff:Class II Special Controls Guidance Docunment:Automated Blood Cell Separator Device Operating by Centrifugal or Filtration Separation Principle；November 2007,Updated March 2011 ,CBER  US FDA[S].

[11]GB/T 42062-2022，醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用[S].

[12]YY 0584-2005，一次性使用離心杯式血液成分分離器[S].

[13]YY 0613-2007，一次性使用離心袋式血液成分分離器[S].

[14]YY/T 0328-2015，一次性使用動(dòng)靜脈穿刺器[S]

[15]GB 18469-2012，全血及成分血質(zhì)量要求[S].

[16]GB/T 16886.1-2022，醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗[S].

[17]GB/T 16886.4-2022，醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第4部分：與血液相互作用試驗選擇[S].

[18]GB 18278.1-2015，醫療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分 醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求[S].

[19]GB 18280.1-2015，醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求[S].

[20]GB 18279.1-2015，醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷滅菌第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求[S].

[21]GB/T 19633.1-2015，最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求[S].

[22]YY/T 0681.1-2018，無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南[S].

[23]YY/T 0698.1-2011，最終滅菌醫療器械包裝材料 第1部分：吸塑包裝共擠塑料膜 要求和試驗方法[S].