無(wú)菌醫療器械包裝設計和開(kāi)發(fā)是一項復雜而重要的系統性工作，無(wú)菌醫療器械包裝材料的選擇是重中之重。無(wú)菌醫療器械包裝材料的選擇應結合預期內包裝物實(shí)際情況進(jìn)行全面的評價(jià)，一般考慮如下要求：

3.1微生物屏障能力

無(wú)菌包裝材料應具有屏障微生物的能力，應具有提供、維護產(chǎn)品無(wú)菌的基本功能。對于保障包裝的完整性和產(chǎn)品的安全起到十分重要的作用。對于無(wú)菌醫療器械來(lái)說(shuō)，無(wú)菌性不能保障被認為是最嚴重的不合格事件。

評價(jià)微生物屏障特性的方法分兩類(lèi)：①適用于不透性材料的方法（如：ISO5636.5:2003中規定的葛爾萊Gurley法、GB/T 458:2008肖波爾法）。②適用于透氣性材料的方法（如：YY/T0681.10透氣包裝材料微生物屏障試驗、ISO11607.1中5.2.3試驗方法、以0.45μm為參考值進(jìn)行孔徑測定評價(jià)法（國際上一般認為對微生物過(guò)濾的最大孔徑一般為0.45μm）。

3.2生物相容性和毒理學(xué)特性要求

考慮到無(wú)菌包裝材料與器械直接或間接接觸，有關(guān)生物相容性的要求必須得到滿(mǎn)足。參考GB/T16886.1的要求，通常選擇按照表面器械的生物學(xué)評價(jià)項目來(lái)進(jìn)行包裝材料的生物學(xué)評價(jià)是一個(gè)可以接受的選擇。包裝材料在進(jìn)行生物相容性評價(jià)前應經(jīng)過(guò)與產(chǎn)品類(lèi)似或更嚴的滅菌工藝滅菌。無(wú)菌醫療器械包裝中存在液體時(shí)，應對包材溶出物質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。

3.3物理和化學(xué)性能要求

常見(jiàn)物理性能，如：透氣性能、抗張強度、厚度、撕裂度、微粒污染等[2-6]；常見(jiàn)化學(xué)性能，如：溶出物、氣味、pH、氯化物、重金屬、易氧化物等。

3.4成型與密封過(guò)程的適應性

如：密封的寬度與強度、完整性，封口剝開(kāi)時(shí)是否分層或殘留撕屑的要求。

3.5與預期滅菌過(guò)程的適應性

必要時(shí)應驗證在規定的滅菌器內裝載形式下，包裝材料/系統對空氣和滅菌劑具有良好的透氣性，以達到滅菌所需的條件；并在滅菌后容易釋放出滅菌劑。同時(shí)要求不能存在由于滅菌原因而造成包裝完整性的影響，如：材料的性能是否經(jīng)受規定的滅菌過(guò)程（如：滅菌參數、滅菌次數、滅菌方式等）后仍在規定的限度范圍之內。通常該確認過(guò)程在滅菌確認時(shí)進(jìn)行。

3.6滅菌前后的貯存壽命限度要求

應考慮包裝材料無(wú)菌性的維持能力。有效期內保持包裝材料的機械性能和化學(xué)性能的穩定性，維護包裝系統的完整性。

3.7毒性物質(zhì)要求

在使用條件下，材料不論是在滅菌前、滅菌中或滅菌后，應不含有或釋放出足以引起健康危害的毒性物質(zhì)。

3.8涂膠材料要求

①涂層應連續；②涂膠量符合標稱(chēng)要求；③密封后應滿(mǎn)足最小密封強度規格等等。

3.9對醫療器械產(chǎn)生的副作用要求

在規定的滅菌過(guò)程前、滅菌中和滅菌后，材料及其組成，如涂層、印墨或化學(xué)指示物等，不應與醫療器械發(fā)生反應、對其污染和/或向其遷移，從而不對醫療器械產(chǎn)生副作用。

3.10便捷/潔凈開(kāi)啟性要求

無(wú)菌包裝在保護產(chǎn)品維持無(wú)菌狀態(tài)的前提下，還應便于開(kāi)啟取用，開(kāi)啟過(guò)程盡量避免產(chǎn)生撕屑，這就要求開(kāi)啟的部位密封強度要適中。

3.11包裝材料與標簽印刷相適應的要求

標簽印墨不應在包裝材料上滲透遷移或反應，使用前包裝上印墨標簽應完整清晰。

3.12包裝材料對外在條件的敏感度要求

基于無(wú)菌醫療器械預期存貯和運輸環(huán)境，應考慮包裝材料對溫度、水分、光線(xiàn)、氧、振動(dòng)、壓力等條件的敏感度。

四、無(wú)菌醫療器械包裝有效期驗證和運輸包裝評價(jià)

4.1包裝有效期驗證

驗證方法一般為實(shí)際儲存壽命試驗（也叫實(shí)時(shí)老化試驗）或加速老化試驗（YY/T0681.1）方法。若加速老化與實(shí)時(shí)老化不一致時(shí)，建議以實(shí)時(shí)老化數據為準。

包裝有效期驗證一般包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗（YY/T0681.4）、目力檢測（YY/T0681.11）和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗（YY/T0681.5）等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗（YY/T0681.2）、無(wú)約束包裝抗內壓破壞試驗（YY/T 0681.3）和模擬運輸試驗（GB/T4857.7包裝運輸包裝件基本試驗第7部分）等；微生物屏障性能檢測項目參見(jiàn)本文2.1內容微生物屏障特性評價(jià)方法。

4.2運輸包裝評價(jià)

模擬產(chǎn)品在銷(xiāo)售周期中可能遇到的一系列預期危害要素，以確保產(chǎn)品在銷(xiāo)售前是安全有效的。通常試驗評價(jià)方法包括：①抗壓試驗，用于評定運輸包裝在受到壓力時(shí)的耐壓強度及包裝對內裝物的保護能力。試驗方法可參考GB/T4857.3、GB/T4857.4。②振動(dòng)試驗，模擬包裝件在流通過(guò)程中可能遇到的振動(dòng)情況，檢測包裝能夠起到隔振作用，評定包裝對內包物的保護能力。試驗方法可參考GB/T4857.7。③跌落實(shí)驗，模擬包裝件在流通過(guò)程中可能遇到的跌落情況，檢測包裝在受到垂直沖擊時(shí)的耐沖擊強度，評定包裝對內包裝物的保護能力。試驗方法可參考GB/T4857.5。

五、醫療器械注冊審評有關(guān)無(wú)菌醫療器械包裝的關(guān)注點(diǎn)及常見(jiàn)問(wèn)題

根據國家食品藥品監督管理總局關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2014年第43號）[9]醫療器械注冊證核發(fā)，應提交“產(chǎn)品有效期和包裝研究資料（如：無(wú)菌醫療器械包裝確認報告）”。

審評一般關(guān)注包裝確認報告中如下幾點(diǎn)：①無(wú)菌屏障系統（初包裝）材料的評價(jià)：理化性能、生物相容性、與器械的相互作用等。②無(wú)菌屏障系統（初包裝）性能評價(jià)：密封連續性、封口寬度、封口強度、包裝完整性、封口剝開(kāi)無(wú)碎屑脫落等。滅菌前后均應進(jìn)行評價(jià)。③無(wú)菌屏障系統（初包裝）過(guò)程確認報告：包括設備和過(guò)程的IQ、OQ、PQ。應明確封口的工藝參數（如封口溫度、壓力、速度等）。④無(wú)菌屏障系統（初包裝）有效期驗證。⑤運輸包裝評價(jià)。⑥包裝與預期滅菌過(guò)程的適應性，建議與滅菌確認同步進(jìn)行。

包裝確認報告中常見(jiàn)問(wèn)題有如下：

包裝確認報告不完善，如：①初包裝、中包裝、大包裝交代不清楚；②無(wú)初包裝性能測試（如封口強度、包裝完整性、封口寬度、封口連續性）；③過(guò)程確認報告中無(wú)封口工藝參數；④初包裝有效期驗證報告中關(guān)于包裝系統檢測項目不全或者沒(méi)有，一般至少應考慮包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能。⑤運輸包裝評價(jià)項目不全，一般至少應考慮運輸、振動(dòng)、跌落試驗報告。

醫療器械注冊核查時(shí)發(fā)現包裝材料生產(chǎn)環(huán)境不符合規范要求。根據《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》[10]附錄無(wú)菌醫療器械，2.2.6與無(wú)菌醫療器械的使用表面直接接觸、不需清潔處理即使用的初包裝材料，其生產(chǎn)環(huán)境潔凈度級別的設置應當遵循與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質(zhì)量滿(mǎn)足所包裝無(wú)菌醫療器械的要求；若初包裝材料不與無(wú)菌醫療器械使用表面直接接觸，應當在不低于300000級潔凈室（區）內生產(chǎn)。

初包裝材料的選擇與滅菌適用性存在問(wèn)題。如：全鋁箔密封包裝、全密封厚PET包裝（無(wú)透析紙），采用EO滅菌。

加速老化方法驗證初包裝有效期報告中，關(guān)于環(huán)境溫度的選擇存在問(wèn)題，如：說(shuō)明書(shū)中宣稱(chēng)產(chǎn)品存儲環(huán)境為陰涼。按照《中華人民共和國藥典》規定，陰涼處要求環(huán)境溫度不超過(guò)20?C。在企業(yè)提交的加速老化（按照YY/T0681.1）實(shí)驗報告中，選取的環(huán)境溫度（TRT）為25?C。

包裝確認報告所用檢測方法不合適，不透性包裝材料進(jìn)行微生物屏障性能檢測時(shí)，選擇檢測方法為多孔材料的檢測方法YY/T0681.10。