對外體外診斷試劑注冊產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，體外診斷試劑主要原材料是試劑的主要組成部分，是體外診斷試劑質(zhì)量水平的重要決定因素，影響著(zhù)體外診斷試劑靈敏度、特異性、穩定性等各項性能。

體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

體外診斷試劑主要原材料是試劑的主要組成部分，是體外診斷試劑質(zhì)量水平的重要決定因素，影響著(zhù)體外診斷試劑靈敏度、特異性、穩定性等各項性能?？茖W(xué)合理地開(kāi)展產(chǎn)品的主要原材料研究，確定原材料的質(zhì)量標準，是產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵過(guò)程。本指導原則旨在指導注冊申請人對體外診斷試劑主要原材料進(jìn)行充分的研究，并整理形成注冊申報資料，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對體外診斷試劑主要原材料的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

體外診斷試劑的構成中包括多種生物學(xué)和物理化學(xué)原材料，類(lèi)型豐富，性能多樣，各種原材料共同決定了體外診斷試劑的質(zhì)量。其中部分原材料對于試劑性能至關(guān)重要，是反應體系的主要構成部分，具有生物活性或化學(xué)活性，生產(chǎn)工藝要求較高,需要嚴格的質(zhì)量控制，這些原材料被稱(chēng)為體外診斷試劑的主要原材料，主要包括以下內容：

（一）核心反應體系原材料

1.與被測物直接反應的生物活性材料

與被測物特異性結合的抗原、抗體，與被測物結合的抗人IgM抗體、抗人IgG抗體。

核酸檢測用引物、探針、dNTP，DNA聚合酶、逆轉錄酶等直接參與核酸檢測反應的酶。

生化檢測中與被測物反應的底物、酶和輔酶。

血型檢測用抗體、紅細胞，凝血檢測用血漿、激活劑等。

2.免疫競爭法原理試劑的被測物類(lèi)似物

嗎啡-BSA結合物、甲基安非他明抗原，乙型肝炎病毒核心抗體等。

3.結合上述原材料的復合物

辣根過(guò)氧化物酶標記的特異性抗體，包被特異性抗體的磁珠等。

（二）反應體系中其他生物活性材料

1.與一抗試劑結合的二抗

免疫組化類(lèi)產(chǎn)品的抗小鼠/兔IgG抗體等。

2.檢測信號產(chǎn)生所需的酶

免疫檢測類(lèi)產(chǎn)品的辣根過(guò)氧化物酶、堿性磷酸酶，CRISPR/Cas核酸酶等。

3.去除干擾相關(guān)的生物活性材料

抗生物素抗體、抗紅細胞抗體、人抗鼠抗體（HAMA）阻斷劑、IgG抗體阻斷劑、UDG酶，RNase抑制劑等。

4.免疫反應中起連接作用的生物活性材料

鏈霉親和素、生物素等。

5.其他

蛋白酶K等。

（三）固相載體

1.固相載體

硝酸纖維素膜、磁微粒、微孔板等。

2.微流控載體

微流控芯片等。

（四）信號物質(zhì)

1.顯色、比濁物質(zhì)

膠體金、乳膠等。

2.發(fā)光物質(zhì)

熒光素/熒光微球/熒光染料、吖啶酯等。

（五）校準品、對照品、質(zhì)控品和內標中的生物活性材料及基質(zhì)

1.含有特異性核酸片段的材料

含靶核酸片段、內標片段的基因組DNA、菌株、病毒、假病毒、質(zhì)粒等。

2.含有抗原、抗體待測物的材料

重組/天然抗原、抗體、陽(yáng)性樣本等。

3.含有生化檢測待測物的材料

陽(yáng)性血清、重組酶等。

4.免疫層析質(zhì)控線(xiàn)材料

膠體金產(chǎn)品的質(zhì)控抗體等。

5.基質(zhì)

BSA、小牛血清、胎牛血清、陰性樣本基質(zhì)等。

（注：上述具體主要原材料僅為舉例，并非窮舉。）

體外診斷試劑的被測物和方法學(xué)較多，對于本文未涵蓋的原材料，請參照上述內容進(jìn)行類(lèi)型劃分。

《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中要求第三類(lèi)體外診斷試劑注冊申報時(shí)需要提交主要原材料的研究資料，管理類(lèi)別為第二類(lèi)的產(chǎn)品注冊申報時(shí)無(wú)需提交主要原材料研究資料，由申請人保存，技術(shù)審評需要時(shí)提交。本指導原則主要針對第三類(lèi)體外診斷試劑進(jìn)行闡述。

本指導原則主要描述體外診斷試劑主要原材料的通用要求，如申報產(chǎn)品已有針對性的具體指導原則，應同時(shí)參照相應產(chǎn)品的指導原則進(jìn)行。

本指導原則適用于體外診斷試劑，產(chǎn)品分類(lèi)編碼為6840。

本指導原則適用于進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品注冊和變更注冊的主要原材料研究，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應當符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》等相關(guān)法規的要求。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）主要原材料的選擇與來(lái)源

在產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)的初期，需要根據產(chǎn)品的設計需求及性能指標要求，結合原材料基本信息、參數指標及供應來(lái)源等因素綜合分析并驗證，確定最適的原材料來(lái)源。

提交核心反應體系原材料的選擇過(guò)程，包括理論分析和試驗驗證。理論分析是指從理論層面分析，為了實(shí)現產(chǎn)品的靈敏度、特異性、包容性等性能，需要采用哪些抗原檢測病原體抗體，要針對哪個(gè)靶基因設計引物探針等。試驗驗證是對實(shí)際可獲得的多個(gè)原材料進(jìn)行對比分析和試驗驗證，進(jìn)行原材料的最終選定。

試驗驗證建議盡量全面，包括原材料指標的驗證（濃度、純度、效價(jià)等）和組成試劑的功能性驗證（靈敏度、特異性、精密度、準確度、線(xiàn)性、穩定性等）。在可實(shí)現的情況下，建議采用多批原材料進(jìn)行驗證，以確保原材料的批間一致性。即使生產(chǎn)商出具的質(zhì)量分析證書(shū)（COA）中載明了相關(guān)的信息，在原材料選擇的階段，還是建議進(jìn)行全面的試驗驗證。如果涉及不具備的儀器或操作方法，可以委托其他單位完成。功能性驗證，需要采用多個(gè)具有代表性的真實(shí)樣本進(jìn)行試驗。

對于除核心反應體系原材料之外的其他主要原材料，可直接提交選擇后的驗證資料。

明確最終選定原材料的名稱(chēng)、來(lái)源（自制/外購及生產(chǎn)商）和基本信息（生物學(xué)來(lái)源，單克隆/多克隆，單克隆抗體克隆號/多克隆抗體免疫刺激原，天然/重組及表達載體，擴增基因座位/位點(diǎn)名稱(chēng),片段大小，序列信息，制備及鑒定方法等）。如果源于自制，需要詳述具體的制備及鑒定過(guò)程。如果源于外購，需要提交生產(chǎn)商出具的質(zhì)量分析證書(shū)（COA）。

（二）主要原材料的質(zhì)量標準

在主要原材料的選擇、驗證基礎上，明確原材料的主要指標，并考慮試驗方法的可行性，進(jìn)一步形成主要原材料的質(zhì)量標準，作為原材料到貨后驗收的依據。在制定質(zhì)量標準時(shí)建議遵循以下幾點(diǎn)：

1.主要原材料的質(zhì)量標準應包括客觀(guān)評價(jià)指標和相應的試驗方法。

2.客觀(guān)評價(jià)指標應至少包括原材料本身的指標和組成試劑的功能性指標。

3.不同種類(lèi)的主要原材料質(zhì)量標準差異較大，難以統一表述。需要申請人根據原材料及產(chǎn)品的特性，制定科學(xué)合理的質(zhì)量標準。例如，抗體的質(zhì)量標準可包括外觀(guān)、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)及功能性實(shí)驗等；核酸檢測用酶的質(zhì)量標準可包括酶活性（如DNA聚合或逆轉錄活性，內切或外切酶活性），擴增中的熱穩定性要求（如94℃保溫1小時(shí)后仍保持50%活性），相關(guān)的功能單位指標等；人源或其他生物源性原材料質(zhì)量標準可包括生物安全性指標。

提供按照質(zhì)量標準對原材料進(jìn)行檢驗的報告。

（三）企業(yè)參考品

體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)一般會(huì )建立一套內部參考品，用于產(chǎn)品的設計開(kāi)發(fā)及原材料與產(chǎn)品的質(zhì)量控制。根據產(chǎn)品的具體情況及評價(jià)需求設計企業(yè)參考品，對于定性檢測試劑，一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和精密度參考品；對于定量檢測試劑，一般包括準確度參考品、特異性參考品、檢出限參考品、線(xiàn)性參考品和精密度參考品。在申報資料中提交企業(yè)參考品的研究資料，包括原料來(lái)源、組成、制備、陰陽(yáng)性和/或量值確定等。

如果企業(yè)未建立企業(yè)參考品，而是根據質(zhì)量管理體系采用其他方式進(jìn)行產(chǎn)品的設計開(kāi)發(fā)及原材料、產(chǎn)品的質(zhì)量控制，需要詳細說(shuō)明，并確保合理性。

（四）產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的內容

根據《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》的規定，第三類(lèi)體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應當以附錄形式明確主要原材料。具體明確的信息包括核心反應體系原材料的名稱(chēng)、基本信息、來(lái)源（自制/外購及生產(chǎn)商）及質(zhì)量標準，具體內容需與主要原材料研究資料一致。對于具有較高公共健康風(fēng)險的產(chǎn)品，建議載明更多主要原材料的上述信息，具體請參考相關(guān)產(chǎn)品的指導原則。

對于核酸檢測試劑原材料的序列信息，可以不在技術(shù)要求中描述。

如果產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標、檢驗方法中涉及采用企業(yè)參考品進(jìn)行試驗，則需將企業(yè)參考品的設置情況在技術(shù)要求附錄主要原材料中簡(jiǎn)述。

三、參考文獻

[1]《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號）[Z].

[2]《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監督管理局公告2021年第122號）[Z].

[3] GB/T 29791.1-2013，體外診斷醫療器械制造商提供的信息（標示）第1部分：術(shù)語(yǔ)、定義和通用要求[S].

四、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心