寫(xiě)有關(guān)醫療器械注冊質(zhì)量管理體系考核問(wèn)題事項的文章較多，而體外診斷試劑與常規醫療器械生產(chǎn)總體管控思路一致，具體要求略有差異。本文以2021年上海體外診斷試劑注冊質(zhì)量管理體系考核整體情況為基礎，一起來(lái)看看體外診斷試劑注冊質(zhì)量管理體系考核常見(jiàn)問(wèn)題。

體外診斷試劑注冊質(zhì)量管理體系考核常見(jiàn)問(wèn)題：

2021年度本中心依據《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)規范）和《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄體外診斷試劑》對43家體外診斷試劑企業(yè)開(kāi)展了67次現場(chǎng)體系核查，其中注冊核查涉及產(chǎn)品為99個(gè)。通過(guò)分析現場(chǎng)核查的不符合項發(fā)現，67家次現場(chǎng)體系核查合計發(fā)現缺陷391項。

體外診斷試劑可分為臨床生化、免疫診斷和分子診斷試劑等大類(lèi)。為充分識別不同方法學(xué)產(chǎn)品質(zhì)量管理中的風(fēng)險，下面將重點(diǎn)從設計開(kāi)發(fā)、采購控制、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制四個(gè)方面對不同方法學(xué)產(chǎn)品的關(guān)鍵風(fēng)險點(diǎn)及常見(jiàn)核查問(wèn)題進(jìn)行梳理分析。

3.1 設計開(kāi)發(fā)

在設計開(kāi)發(fā)方面，需確保整個(gè)設計開(kāi)發(fā)過(guò)程完整，文件記錄受控，研發(fā)資料和原始數據真實(shí)和可追溯。常見(jiàn)問(wèn)題主要表現在設計輸出、設計驗證確認方面。

（1）在設計開(kāi)發(fā)輸出方面，應根據主要原材料、生產(chǎn)工藝、反應體系等研究過(guò)程輸出原材料采購要求和質(zhì)量控制方法、生產(chǎn)工藝配方、檢驗操作規程等。常見(jiàn)問(wèn)題為以下幾點(diǎn)：

第一，原材料篩選資料中關(guān)鍵物料未記錄批號信息，或不能提供來(lái)源證明，不滿(mǎn)足可追溯要求。輸出的原料采購要求不充分，未明確原料的關(guān)鍵性能指標，如關(guān)鍵酶的濃度或活性等。第二，輸出的生產(chǎn)工藝文件中的配方參數與工藝配方研究資料的結論不一致。第三，反應體系研究結論與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中反應體系參數或者檢驗儀器設置參數不完全一致，可能影響實(shí)際檢驗操作。

（2）在設計開(kāi)發(fā)驗證或確認方面，第一，臨床評價(jià)資料常見(jiàn)問(wèn)題包括樣本信息不規范，關(guān)鍵信息缺失，如未明確樣本類(lèi)型或抗凝劑類(lèi)型、樣本來(lái)源機構、檢驗用試劑信息等。第二，未對說(shuō)明書(shū)中聲稱(chēng)的適用機型、配套用核酸提取試劑、樣本穩定性等進(jìn)行充分驗證。

3.2 采購控制

企業(yè)應根據設計輸出的采購要求進(jìn)行原料采購。在采購控制方面，常見(jiàn)問(wèn)題包括以下兩點(diǎn)。第一，企業(yè)制定的采購要求不明確。如抗原抗體類(lèi)原材料未明確生物學(xué)來(lái)源，引物探針類(lèi)原材料未明確純化方法，假病毒、臨床樣本或細胞系等未明確關(guān)鍵突變信息、病毒滴度等。第二，物料采購要求與產(chǎn)品技術(shù)要求等注冊批件不一致。如引物探針類(lèi)功能性驗收指標與提交的產(chǎn)品技術(shù)要求不相符。第三，關(guān)鍵物料采購或進(jìn)貨檢驗記錄不完整，不滿(mǎn)足可追溯要求。如假病毒、臨床樣本或細胞系等原料未保存來(lái)源證明，未對臨床樣本的陰陽(yáng)性結果及生物安全指標進(jìn)行檢測確認。

3.3 生產(chǎn)管理方面

生產(chǎn)管理常見(jiàn)問(wèn)題主要表現在生產(chǎn)記錄、工藝規程、關(guān)鍵工藝和設備驗證、生產(chǎn)物料管理方面。第一，在工藝規程和生產(chǎn)記錄方面，引物探針等關(guān)鍵物料的投料量與工藝規程或產(chǎn)品技術(shù)要求不相符，噴金、劃膜、凍干、滴配等關(guān)鍵工藝參數不完整。第二，在關(guān)鍵工藝和設備驗證方面，未對噴金速度、噴量和劃膜速度、校準品凍干工藝等影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要參數進(jìn)行驗證，未對劃膜、噴金、凍干工藝等重要生產(chǎn)設備進(jìn)行充分驗證。第三，在生產(chǎn)物料管理方面，抗原抗體和核酸類(lèi)關(guān)鍵物料的儲存條件設定依據不充分，未對物料反復凍融的現象進(jìn)行驗證。

3.4 質(zhì)量控制方面

質(zhì)量控制常見(jiàn)問(wèn)題主要表現在檢驗規程、檢驗記錄、檢驗設備校準和量值溯源方面。第一，檢驗規程中性能指標未覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求或低于產(chǎn)品技術(shù)要求，未提供檢驗規則設定依據。第二，檢驗記錄信息不完整，或不滿(mǎn)足可追溯要求。如未記錄企業(yè)參考品、準確度等指標檢測用樣本、核酸抽提用試劑、基因文庫構建試劑、基因測序數據分析用軟件等信息，未保存原始檢驗數據。第三，未對檢驗儀器的關(guān)鍵性能參數進(jìn)行校準。如熒光定量PCR儀未對溫度和熒光準確度校準，全自動(dòng)生化分析儀和免疫分析未對加樣準確性等關(guān)鍵性能進(jìn)行校準。第四，未制定企業(yè)參考品、工作校準品賦值溯源程序，企業(yè)參考品賦值濃度、來(lái)源或樣本類(lèi)型與產(chǎn)品技術(shù)要求不完全相符。

4. 對策與建議

通過(guò)對現場(chǎng)核查常見(jiàn)不符合項的匯總分析，為保證企業(yè)質(zhì)量體系有效運行，建議企業(yè)在日常質(zhì)量管理中重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：在設計開(kāi)發(fā)方面，根據產(chǎn)品的技術(shù)原理，嚴格按照設計開(kāi)發(fā)輸入、輸出、轉換、驗證、確認等過(guò)程要求，開(kāi)展完整和系統的設計開(kāi)發(fā)活動(dòng)，確保產(chǎn)品安全有效。在采購控制方面，采購物料的質(zhì)量標準、原材料檢驗方法應明確，采購和進(jìn)貨檢驗記錄應具有可追溯性。在生產(chǎn)管理方面，應充分識別關(guān)鍵和特殊工序，并按照經(jīng)驗證或確認的工藝參數組織生產(chǎn)；生產(chǎn)記錄應規范、完整、可追溯。在質(zhì)量控制方面，檢驗規程應覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求的制備，應嚴格按照產(chǎn)品技術(shù)要求和檢驗規程實(shí)施檢驗，檢驗記錄應完整真實(shí)可追溯，檢驗設備應符合使用要求。