2022年2月28日，為進(jìn)一步規范增材制造聚醚醚酮植入物的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則》，并于今日發(fā)布。

增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則 

本指導原則旨在指導注冊申請人對增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導原則是對增材制造聚醚醚酮植入物注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否使用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關(guān)法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于采用聚醚醚酮材料經(jīng)增材制造工藝生產(chǎn)，作用于骨、關(guān)節及口腔硬組織的無(wú)源植入性醫療器械。采用以聚醚醚酮為主體的復合材料增材制造的植入產(chǎn)品可參考本指導原則適用部分。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品的命名需采用《醫療器械分類(lèi)目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結構和預期目的為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》《無(wú)源植入器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等相關(guān)規范性文件的要求。本產(chǎn)品特征詞可包括“增材制造”“聚醚醚酮”。

2.分類(lèi)編碼

根據《醫療器械分類(lèi)目錄》，分類(lèi)編碼為13或17，請結合具體產(chǎn)品預期用途，完善二級和三級分類(lèi)編碼。管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

3.注冊單元劃分的原則和實(shí)例

產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。

4.型號規格

需提供產(chǎn)品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產(chǎn)品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等方面加以描述。

5.結構組成

需提供所含組件描述、選用材料及符合標準、材料牌號信息、表面處理方式、交付狀態(tài)及有效期信息。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

1.1提供產(chǎn)品各型號的幾何結構外形圖，充分描述產(chǎn)品結構信息。

1.2申報資料中需明確相關(guān)材料牌號/商品名及符合的標準。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號/商品名及符合標準不應超過(guò)原產(chǎn)國上市證明文件/說(shuō)明書(shū)批準的范圍。

1.3提供增材制造聚醚醚酮植入物的關(guān)鍵尺寸信息，如長(cháng)度、寬度、高度、直徑等體現產(chǎn)品設計特征的尺寸及公差。

1.4明確各型號產(chǎn)品的劃分依據。

1.5提供產(chǎn)品工作原理/作用機理。

1.6提供產(chǎn)品結構及關(guān)鍵尺寸的設計依據。

2.產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評價(jià)資料結論一致。適用范圍的描述需清晰準確。

注冊申請人需根據申報產(chǎn)品的設計特征，進(jìn)一步說(shuō)明其具體的適用人群、預期使用環(huán)境等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證（包括絕對禁忌證、相對禁忌證），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

3.包裝說(shuō)明

提供產(chǎn)品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無(wú)菌屏障系統等信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》）。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，需對風(fēng)險管理過(guò)程進(jìn)行評審。評審需至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當地實(shí)施，綜合剩余風(fēng)險是可接受的。評審結果需形成風(fēng)險管理報告。申報資料格式需符合現行有效的《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求。

對于增材制造聚醚醚酮植入物，注冊申請人還需關(guān)注產(chǎn)品設計研發(fā)、生產(chǎn)制造環(huán)節的相關(guān)風(fēng)險，具體可參考附錄《增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求》。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據有關(guān)國家標準、行業(yè)標準、國際標準制訂，或經(jīng)過(guò)驗證。

2.1產(chǎn)品型號/規格及其劃分的說(shuō)明

列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號、規格，明確產(chǎn)品型號、規格的劃分說(shuō)明。需包含以下產(chǎn)品相關(guān)信息：

2.1.1明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號/商品名及符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準。

2.1.2提供各型號產(chǎn)品的結構圖并標識關(guān)鍵尺寸。

2.1.3提供產(chǎn)品關(guān)鍵尺寸信息，如長(cháng)度、寬度、高度、直徑等。

2.2性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標需包括以下適用內容：

2.2.1產(chǎn)品表面質(zhì)量，包括外觀(guān)、表面缺陷和表面粗糙度。

2.2.2產(chǎn)品重要部位尺寸和公差。

2.2.3產(chǎn)品的力學(xué)性能，如硬度，強度等。

2.2.4多孔結構形貌，如多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、孔內部連通性、多孔結構的厚度等。

2.2.5滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌性能。

2.2.6若滅菌使用的方法涉及出現殘留，需對允許的殘留量進(jìn)行規定，如采用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

2.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應的方法學(xué)依據及理論基礎，同時(shí)保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時(shí)可附相應圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.4附錄

如產(chǎn)品結構圖示復雜，則注冊申請人可以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結構圖示。

3.同一注冊單元內檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊單元內所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。

4.研究資料

4.1物理和機械性能研究

根據產(chǎn)品適用范圍，結合產(chǎn)品植入部位承力模式、適用的具體產(chǎn)品技術(shù)審查指導原則要求，明確植入物各項動(dòng)、靜態(tài)力學(xué)性能要求，提供性能驗證報告。并提供性能指標的確定依據和臨床可接受性論證資料。例如，個(gè)性化顱骨修復體需要評價(jià)抗沖擊性能。

4.2化學(xué)/材料表征研究

明確終產(chǎn)品材料的物理和化學(xué)性能指標，包括但不限于紅外光譜、玻璃化轉變溫度、熔融溫度、冷卻結晶溫度、黏度、重金屬總量、結晶度、密度等。同時(shí)，提供各項性能指標要求的確定依據及可接受性論述。

同時(shí)，需關(guān)注聚醚醚酮合成工藝可能產(chǎn)生的單體殘留和溶劑殘留，以及生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的殘留。必要時(shí)，依據《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導原則》對植入物原材料及加工過(guò)程引入的可瀝濾物的分析和評價(jià)。

4.3生物學(xué)特性研究

根據GB/T 16886系列標準要求，結合植入物的物理和化學(xué)信息、與人體接觸性質(zhì)和時(shí)間等，對終產(chǎn)品滿(mǎn)足生物學(xué)要求進(jìn)行評價(jià)，生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)通?？赡馨毎拘?、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應、遺傳毒性、致癌性。必要時(shí)開(kāi)展生物學(xué)試驗。

增材制造聚醚醚酮植入物應重點(diǎn)關(guān)注可瀝濾化學(xué)物質(zhì)的存在及毒性的可接受性。

4.4細菌內毒素

需要針對細菌內毒素進(jìn)行驗證。

4.5清潔、滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL）。增材制造聚醚醚酮植入物的無(wú)菌保證水平（SAL）需達到10-6。

4.5.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線(xiàn)種類(lèi)、輻照劑量及相關(guān)的驗證報告（其中具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準）。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過(guò)程控制報告（具體可參照GB 18279系列標準）。

需評價(jià)滅菌方法（包括不同輻照源）對于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據。

若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標及應采取的具體處理方法和條件，論述可接受性并提供研究資料。

4.5.2最終使用者滅菌

對于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝驗證報告。

4.6動(dòng)物試驗研究

請根據《醫療器械動(dòng)物試驗研究技術(shù)審查指導原則第一部分：決策原則》要求，結合動(dòng)物試驗“替代、減少和優(yōu)化”原則及醫療器械風(fēng)險管理原則判定開(kāi)展動(dòng)物試驗的必要性。如需開(kāi)展動(dòng)物試驗，請參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究技術(shù)審查指導原則第二部分：實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行研究方案設計和實(shí)施質(zhì)量保證工作。具體產(chǎn)品適用情形還可參考相關(guān)醫療器械產(chǎn)品技術(shù)審查指導原則。

4.7穩定性研究

4.7.1貨架有效期

注冊申請人需參照《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。

4.7.2運輸穩定性

注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì )對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評價(jià)資料

該產(chǎn)品尚未列入免于進(jìn)行臨床評價(jià)的醫療器械目錄，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求，根據產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征、已有臨床數據等情形，選擇恰當的臨床評價(jià)路徑，包括同品種醫療器械評價(jià)路徑和/或臨床試驗路徑。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

按照《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》要求編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，提供生產(chǎn)工藝流程圖。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝概述、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測試的環(huán)節及相關(guān)證明性資料。確認關(guān)鍵工藝點(diǎn)，并對生產(chǎn)工藝的可控性、穩定性進(jìn)行確認。

2.明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工序，提供特殊過(guò)程的確認資料以及關(guān)鍵工序的驗證資料。對于可能影響終產(chǎn)品性能的內容，如打印工藝，后處理工藝，清洗工藝等，需提供詳細的工藝驗證資料。

3.明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標準。

三、參考文獻

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[25] GB/T 35351-2017《增材制造術(shù)語(yǔ)》[S].

[26] GB/T 39329-2020《增材制造測試方法標準測試件精度檢驗》[S].

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[28]YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規范》[S].

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[30]YY/T 1707-2020 《外科植入物植入醫療器械用聚醚醚酮聚合物及其復合物的差式掃描量熱法》[S].

[31]GB/T 1033.1-2008《塑料非泡沫塑料密度的測定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》[S].

[32]ISO 19227-2018 Implants for surgery—Cleanliness of orthopedic implants—General requirement[S].

附錄：增材制造聚醚醚酮植入物風(fēng)險管理資料要求