2021年7月26日，藥監總局發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《藥械組合醫療器械注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，就藥械組合醫療器械注冊事項向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。

藥械組合醫療器械注冊審查指導原則

（征求意見(jiàn)稿）

以醫療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品即藥械組合醫療器械，預期可能使產(chǎn)品在疾病的預防、治療等過(guò)程中更加安全和有效，但也可能會(huì )引發(fā)新的技術(shù)關(guān)注點(diǎn)，因此為了更進(jìn)一步指導申請人對藥械組合醫療器械產(chǎn)品注冊申報的準備，鼓勵該類(lèi)產(chǎn)品的創(chuàng )新發(fā)展，制訂本指導原則。

本指導原則系對藥械組合醫療器械產(chǎn)品注冊審查的一般建議。由于該類(lèi)產(chǎn)品品種多樣，本指導原則主要對藥械組合醫療器械中藥物部分相關(guān)要求提供了指導，申請人可依據具體產(chǎn)品的特性對資料進(jìn)行充實(shí)和細化。本指導原則雖然為該類(lèi)產(chǎn)品提供了初步指導和建議，但不會(huì )限制醫療器械相關(guān)管理部門(mén)及該類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對注冊申報資料的準備。

本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規的不斷完善，以及藥械組合醫療器械產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展和提高，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)地調整。

一、適用范圍

本指導原則涉及的藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為單一實(shí)體生產(chǎn)的醫療產(chǎn)品，其中醫療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品按照醫療器械管理，簡(jiǎn)稱(chēng)藥械組合醫療器械。

本指導原則涉及的藥械組合醫療器械中所含藥品系指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。產(chǎn)品中所含藥品可未單獨獲得上市許可。

本指導原則適用于藥械組合醫療器械注冊申報的準備和注冊審查。

二、基本要求

藥械組合醫療器械本質(zhì)上為醫療器械產(chǎn)品，因此需按照《醫療器械注冊申報資料要求及說(shuō)明》準備相關(guān)注冊申報資料，并在注冊申請表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。

申請人宜將藥械組合醫療器械作為終產(chǎn)品整體評估組合產(chǎn)品的安全性和有效性，然后進(jìn)一步結合由于藥物和/或醫療器械與藥物相互作用等引入的潛在風(fēng)險評估組合產(chǎn)品的安全性和有效性。申請人可結合已有的藥物相關(guān)信息進(jìn)行評估，但也需注意的是，藥械組合醫療器械中藥物的安全性和有效性可能不同于單獨使用的藥品，通常藥械組合醫療器械重點(diǎn)關(guān)注藥物局部應用的安全性和有效性，但如果組合應用后藥物的血藥濃度大于常規藥品使用的血藥濃度時(shí)，宜對系統毒性進(jìn)行評價(jià)。

三、特殊要求

（一）文件格式要求

申請人按照醫療器械注冊電子申報系統（eRPS）格式要求準備相關(guān)申報資料，針對藥物基本信息、藥物和/或醫療器械與藥物相互作用等引入風(fēng)險的申報資料可在相應的二級標題資料附件中提交，如2.3產(chǎn)品描述附件，針對藥品部分建議附件標題標記“藥物相關(guān)”。

（二）產(chǎn)品描述

申請人需詳細描述藥械組合醫療器械產(chǎn)品中藥物名稱(chēng)、預期使用原因、主要作用方式、來(lái)源及相關(guān)許可文件（如有）。

1.     藥物基本信息

申請人需明確產(chǎn)品中藥物的名稱(chēng)。提供相關(guān)信息如化學(xué)結構式、分子量、性狀、純度、含量、劑量（如μg/mm2）、載體類(lèi)型、與載體的配比、藥物與器械結合方式等；提供理化性質(zhì)參數如色澤、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構體、熔點(diǎn)、水分、溶解度等；提供穩定性信息如對光、濕、熱的穩定性，固、液態(tài)下的穩定性和相互作用的穩定性；提供藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。

申請人需提供藥物的供應商信息、供應商資質(zhì)、采購合同或同類(lèi)證明性文件、入廠(chǎng)質(zhì)控標準和測試報告。

如藥物已獲得我國或生產(chǎn)國（地區）批準上市銷(xiāo)售的，應提供上市銷(xiāo)售證明性文件，并分析作為藥械組合產(chǎn)品使用同作為藥品使用的安全性和有效性差異，闡明已上市藥品的安全、有效性對藥械組合醫療器械的適用性。如已有已上市許可的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說(shuō)明理由。如原料藥已在某種或某些藥品上市時(shí)通過(guò)關(guān)聯(lián)審評或進(jìn)行了主文檔備案，建議提交關(guān)聯(lián)/備案信息說(shuō)明。

2.     預期使用原因

申請人需提供采用藥械組合方式的合理性和必要性分析，如臨床治療需求，分析論述添加藥物成分的收益和新增風(fēng)險，提供相關(guān)支持性資料。如已有可參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，宜提供同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品信息，說(shuō)明與其差異并評估影響。如無(wú)明確證據表明適合開(kāi)發(fā)為藥械組合醫療器械，不宜采用藥械組合方式。

3.     作用方式

作用方式為產(chǎn)品實(shí)現預期治療效果或作用的手段，藥械組合醫療器械以醫療器械作用方式為主，藥物在醫療器械主要作用基礎上發(fā)揮作用。申請人需闡明藥物在醫療器械中發(fā)揮作用的原理，實(shí)現預期適用范圍的機理和作用的持續時(shí)間，并提供支持性資料，如為其他章節資料，說(shuō)明并標明位置。

如作為藥械組合醫療器械，產(chǎn)生新的作用機理、新的適應癥、新的目標人群、新的使用方法等，申請人需證明產(chǎn)生以上情況的作用原理。

（三）醫療器械與藥物的相互作用

申請人通過(guò)化學(xué)、物理或其他方式等制備藥械組合醫療器械產(chǎn)品時(shí)，宜在設計開(kāi)發(fā)開(kāi)始時(shí)即考慮醫療器械和藥物間的潛在相互作用，如器械/藥物性能間的相互增強或削弱。例如藥物洗脫支架的藥物涂層對支架的置入、生物相容性會(huì )產(chǎn)生影響，含藥骨水泥的混合聚合過(guò)程可能對藥物有效性產(chǎn)生影響。一些藥械組合產(chǎn)品可能會(huì )出現增效效應；藥物由于器械能量發(fā)出而降低穩定性或活性；藥物放射性導致器械材料退化。因此對于藥械組合醫療器械而言，宜將其作為一個(gè)整體進(jìn)行評估，單一的器械或藥物評估可能并不能充分評估產(chǎn)品的安全性和有效性，在單一評估基礎上，需進(jìn)一步考慮兩者間的相互潛在作用的影響并提供研究資料。

（四）藥物含量/劑量選擇

申請人需提供藥械組合醫療器械中藥物的含量和劑量選擇依據，如需控制藥物釋放的，還需提供處方信息如比例以及處方篩選依據。當參考同類(lèi)產(chǎn)品選擇含量/劑量，需評估產(chǎn)品設計差異的影響，如釋放速率不同。

（五）化學(xué)和物理性能

申請人需對藥物潛在引入的化學(xué)、物理性能風(fēng)險進(jìn)行研究，如單體或溶劑殘留、添加劑/助劑/催化劑/交聯(lián)劑等殘留、藥物含量、劑量/生物學(xué)活性、純度、雜質(zhì)、藥物釋放特性、涂層完整性、涂層耐久性、微粒等。

如藥物為申請人制備如合成藥物、生物制品、中藥，申請人可參考藥品相關(guān)藥學(xué)研究指導原則提供資料，若申請人認為不必提交導則建議的某項或某些資料，應標明不適用，并提出充分依據。

（六）生物學(xué)特性

對于藥械組合醫療器械，將其作為終產(chǎn)品，參考GB/T16886系列標準開(kāi)展生物學(xué)評價(jià)，必要時(shí)開(kāi)展生物學(xué)試驗。藥物可能會(huì )影響生物學(xué)試驗的結果，申請人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險是否可接受。

對于某些藥械組合醫療器械，由于其中的藥物接觸時(shí)間可能不同于器械，所以?xún)H采用一種接觸時(shí)間方式評估生物學(xué)風(fēng)險可能是不合理的。

一般藥械組合醫療器械中藥物主要發(fā)揮局部作用，當產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準用于其他用途的藥品時(shí)，申請人可結合藥品安全性資料評價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì )使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統的藥物暴露大于已經(jīng)批準的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行補充的安全性研究，如顱內應用器械的神經(jīng)毒性。

對于某些藥械組合醫療器械，可能需開(kāi)展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學(xué)風(fēng)險（毒理學(xué)風(fēng)險），如局部毒性評估、光敏毒性試驗、依賴(lài)性試驗、插入性致突風(fēng)險或其他毒理學(xué)試驗。不需額外開(kāi)展試驗的，需說(shuō)明理由。

（七）動(dòng)物試驗研究

申請人可依據《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開(kāi)展動(dòng)物試驗研究。開(kāi)展動(dòng)物試驗研究時(shí)宜符合《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)建議。

醫療器械動(dòng)物試驗是根據實(shí)驗目的，選用符合實(shí)驗要求的動(dòng)物，在預先設計研究方案規定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀(guān)察、記錄動(dòng)物的反應過(guò)程及結果，以確認醫療器械對生命活動(dòng)的作用與影響。通常不需單獨開(kāi)展試驗研究藥物自身的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)，一般在醫療器械動(dòng)物試驗中進(jìn)行合并評價(jià)，并可設定藥物相關(guān)的觀(guān)察指標，宜可觀(guān)察到藥械組合醫療器械中藥物的有效性，但并不是藥效學(xué)研究。如有相關(guān)臨床文獻等資料，可一并提交論證。

適當時(shí)，宜對藥械組合醫療器械（終產(chǎn)品）中藥物的體內外藥物釋放動(dòng)力學(xué)和體內的藥代動(dòng)力學(xué)開(kāi)展研究，雖然通常藥械組合醫療器械的血藥濃度遠遠低于單獨作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會(huì )遠遠高于藥品的血藥濃度，宜特別關(guān)注局部組織濃度變化情況。體內的藥代動(dòng)力學(xué)研究需考慮多個(gè)產(chǎn)品聯(lián)合應用的情形如支架重疊使用，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動(dòng)力學(xué)。

藥械組合醫療器械中所含藥品具有耐藥性風(fēng)險時(shí)，宜考慮耐藥性對產(chǎn)品有效性及公眾健康的影響。

（八）穩定性研究

適當時(shí)，申請人可參考《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供終產(chǎn)品的穩定性研究資料，對于組合產(chǎn)品中藥物部分的穩定性，建議參考藥品相關(guān)指導原則進(jìn)行穩定性研究，如對放置條件的選擇等，樣品為終產(chǎn)品。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人需在技術(shù)要求中明確藥物的名稱(chēng)、含量/劑量、分子量、化學(xué)結構式，宜根據藥物的作用方式制定藥物相關(guān)的指標要求，如藥物定性、藥物含量（生物活性）、體外藥物釋放、藥物與器械結合牢固度、藥物分布均勻性、溶劑殘留、雜質(zhì)/降解產(chǎn)物等。對于不能進(jìn)行客觀(guān)判定的成品的功能性、安全性指標以及非質(zhì)量控制相關(guān)指標，原則上不在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定。

（十）生產(chǎn)制造信息

申請人宜根據藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用，選擇適合的藥物及藥物載體，并制定合理的生產(chǎn)工藝，制定出有效的質(zhì)量控制措施及控制指標。申請人需在生產(chǎn)制造信息中明確生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵工藝和特殊工藝控制點(diǎn)，宜提供藥物與醫療器械結合工藝的研究資料和藥物與醫療器械結合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料。由于需對生物制品的生產(chǎn)過(guò)程和中間產(chǎn)品進(jìn)行特殊控制，當組合產(chǎn)品中所含藥物為生物制品時(shí)宜參照生物制品相關(guān)導則開(kāi)展研究。

（十一）其他

如產(chǎn)品中所含藥物為麻醉、精神藥物或放射性藥物，應符合我國相關(guān)規定。

四、臨床評價(jià)要求

藥械組合醫療器械的臨床評價(jià)應遵循組合產(chǎn)品研究和開(kāi)發(fā)的基本規律，通過(guò)科學(xué)的過(guò)程來(lái)評估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并為產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)提供依據。

器械上添加藥物成分，目的常為改善產(chǎn)品功能或減少與產(chǎn)品使用相關(guān)的不良事件等，建議提交支持資料論證其臨床風(fēng)險-受益。

在進(jìn)行臨床評價(jià)前，建議申請人明確組合產(chǎn)品的臨床作用機理、預期作用、可能帶來(lái)的風(fēng)險、可能出現的不良事件等，并在臨床評價(jià)時(shí)予以充分考慮，如組合產(chǎn)品的器械部分或藥品部分單獨使用時(shí)的適用范圍是否與組合產(chǎn)品的擬申報適用范圍一致、類(lèi)似或存在較大差異；組合產(chǎn)品是否擴大或超出了其組成部分原單獨使用的適用范圍，或宣稱(chēng)了更多的臨床受益；對于使用組合產(chǎn)品的患者，組合產(chǎn)品所含藥品部分的給藥途徑、釋放或局部/系統藥物暴露范圍等與藥品單獨使用時(shí)相比是否發(fā)生改變，以及其改變可能帶來(lái)的新增風(fēng)險。

申請人可參考《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》《醫療器械等同性論證技術(shù)指導原則》《決策是否開(kāi)展醫療器械臨床試驗技術(shù)指導原則》等相關(guān)要求開(kāi)展組合產(chǎn)品的臨床評價(jià)。建議申請人結合組合產(chǎn)品的風(fēng)險和受益，選擇合理的臨床評價(jià)路徑，論證其臨床應用的安全有效性。

組合產(chǎn)品的臨床試驗設計常涉及的主要問(wèn)題包括樣本量、統計方法、臨床終點(diǎn)、適用范圍/功效宣稱(chēng)、以及臨床研究數量（若包含多個(gè)試驗）等。在確定樣本量、統計方法、觀(guān)察指標、臨床終點(diǎn)、評估藥物-器械的相互作用時(shí)，建議結合組合產(chǎn)品的性能特點(diǎn)，論證組合產(chǎn)品臨床研究方案設計的科學(xué)性和充分性。

五、參考文獻

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[5] 國家藥品監督管理局. 生物制品注冊分類(lèi)及申報資料要求[EB],2020.

[6] 國家藥品監督管理局. 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術(shù)指導原則（修訂）[EB],2015.

六、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心