醫用低溫保存箱注冊技術(shù)審查指導原則

 本指導原則旨在指導注冊申請人對第二類(lèi)醫用低溫保存箱產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對醫用低溫保存箱的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍                     

本指導原則所指的醫用低溫保存箱是一個(gè)具有適當容積和裝置的絕熱箱，箱內溫度可控制在-25℃～-164℃溫度區間內，用消耗電能的手段來(lái)制冷，具有一個(gè)或多個(gè)間室。     

本指導原則僅適用于采用蒸汽壓縮式制冷的醫用低溫保存箱。

處于其他溫度范圍的醫用低溫儲存設備可參考本指導原則。

根據新《醫療器械分類(lèi)目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號），分類(lèi)編碼為22（臨床檢驗器械）—15（檢驗及其他輔助設備）—04（低溫儲存設備）。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱(chēng)要求 

產(chǎn)品的命名應采用《醫療器械分類(lèi)目錄》或國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結構、控制方式為依據命名，應符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）的要求。

建議使用的名稱(chēng)有：低溫保存箱、醫用低溫保存箱、醫用冷凍箱等。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

醫用低溫保存箱按門(mén)或蓋的打開(kāi)形式可分為頂開(kāi)式（臥式）和直立式（立式）。

醫用低溫保存箱一般由圍護結構、制冷系統、控制系統、數據記錄系統（可選配）及相關(guān)附件組成。不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，在結構上存在一定差異，可不完全與本部分描述一致。

1.圍護結構用于醫用低溫保存箱的存儲空間結構的組成及保溫。

2.制冷系統用于實(shí)現熱量的轉移，使存儲空間內維持所需求的溫度環(huán)境。

3.控制系統（可包括相應軟件及獨立電源部分等）用于溫度等參數的監控及供電。

4.數據記錄系統（可選配）用于箱內溫度或存儲樣品信息等的記錄，包括打印機、溫度記錄儀、電子存儲設備等。

5.附件一般包括容器和擱架，也包括需用人工取出的盛物盤(pán)等。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

1.產(chǎn)品以消耗電能的手段實(shí)現熱量的轉移，從而主動(dòng)制造出所需的低溫環(huán)境。

蒸汽壓縮式制冷是指液態(tài)制冷劑在蒸發(fā)器中汽化變成氣態(tài)制冷劑進(jìn)入壓縮機，被壓縮成高溫高壓的氣體，然后排放到冷凝器中，在冷凝器的作用下，氣態(tài)制冷劑被冷卻成高壓的液體，然后進(jìn)入節流裝置（常見(jiàn)的有毛細管和膨脹閥），被節流的液態(tài)制冷劑的壓力和溫度再次降低，液態(tài)制冷劑進(jìn)入蒸發(fā)器后，會(huì )再次汽化吸熱，周而復始達到制冷效果。

圖1  工作原理示意圖

2.因該產(chǎn)品為非治療類(lèi)醫療器械，故本指導原則不包含產(chǎn)品作用機理的內容。

（四）注冊單元劃分的原則和實(shí)例

注冊單元劃分一般以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

原則上該指導原則涵蓋的產(chǎn)品可劃分為同一個(gè)注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

目前與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準列舉如下：

表1  相關(guān)產(chǎn)品標準

上述標準包括了產(chǎn)品經(jīng)常涉及的標準。有的企業(yè)還會(huì )根據產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

用于提供低溫冷凍環(huán)境，供醫療機構儲存血漿等樣本。

產(chǎn)品無(wú)絕對禁忌癥。

（七）產(chǎn)品研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

研究資料中，需對醫用低溫保存箱產(chǎn)品所采用的制冷原理進(jìn)行詳細描述，寫(xiě)明制冷原理類(lèi)型，如單級制冷系統、雙級或多級復疊制冷系統，應列明工作原理框圖，并提供詳細的解釋說(shuō)明。需要對制冷系統所使用的制冷劑組分進(jìn)行描述，應列明制冷劑制冷循環(huán)圖、壓焓圖，并提供詳細的解釋說(shuō)明。應對預期冷凍的樣本提供相應的描述及驗證資料。

2.消毒工藝研究

應當明確推薦的消毒工藝（方法和參數）以及所推薦消毒方法的確定依據及必要的驗證資料。

3.產(chǎn)品有效期和包裝研究

因各生產(chǎn)企業(yè)采用的原材料不同，同時(shí)考慮到使用頻次的不同及一些不可預期的因素，產(chǎn)品的實(shí)際有效期會(huì )不同。應對產(chǎn)品有效期進(jìn)行研究驗證。

產(chǎn)品經(jīng)環(huán)境試驗和模擬運輸試驗驗證，包裝應符合運輸和貯存的要求。

4.軟件研究

參見(jiàn)《醫療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第50號）的相關(guān)要求。

對于具有網(wǎng)絡(luò )連接功能以進(jìn)行電子數據交換或遠程監測的產(chǎn)品，還應當按照《醫療器械網(wǎng)絡(luò )安全注冊技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第13號）單獨提交一份網(wǎng)絡(luò )安全描述文檔。

5.其他資料

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

1.醫用低溫保存箱的風(fēng)險分析資料應符合YY/T 0316—2016《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

（1）識別醫療器械與安全有關(guān)特性的問(wèn)題，可參考YY/T 0316—2016的附錄C。

（2）危險（源）、可預見(jiàn)的事件序列和危險情況，可參考YY/T 0316—2016的附錄E、I。

（3）風(fēng)險可接受準則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

（4）風(fēng)險控制的方案與實(shí)施、綜合剩余風(fēng)險的可接受評價(jià)，可參考YY/T 0316—2016的附錄F、G、J。

2.根據YY/T 0316—2016的附錄E，列舉了醫用低溫保存箱產(chǎn)品可能涉及的危險（源）（見(jiàn)表2），企業(yè)還應根據自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應采取應對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2  產(chǎn)品主要危險（源）、可預見(jiàn)的事件序列和

可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求應包括的主要性能指標

對產(chǎn)品的主要性能指標的審查，可以通過(guò)對檢驗報告內容的審查來(lái)評價(jià)是否達到了要求，檢驗報告的內容是否齊全又可以通過(guò)對產(chǎn)品技術(shù)要求的內容是否齊全來(lái)進(jìn)行審查。因此產(chǎn)品技術(shù)要求的審查是產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標審查中最重要的環(huán)節之一。

可以通過(guò)是否具有以下主要內容來(lái)進(jìn)行審評。

1.規格型號

醫用低溫保存箱可按預期用途、結構組成、總有效容積、特性點(diǎn)溫度等分為不同規格型號，可參照GB/T 20154—2014的規定，如：DW—86L370表示—86℃、立式、總有效容積為370L的低溫保存箱。

2.軟件信息

需對軟件名稱(chēng)、型號規格、發(fā)布版本、完整版本命名規則作出規定。

3.一般性能

應符合GB/T 20154—2014的技術(shù)要求。

應對附件制定相應要求，如容器、擱架、需用人工取出的盛物盤(pán)、溫度傳感器等。

軟件功能應符合說(shuō)明書(shū)及軟件描述文檔中的功能描述。

若產(chǎn)品具有用以進(jìn)行電子數據交換或遠程監測的網(wǎng)絡(luò )連接功能，應制定相應要求。 

超出本指導原則溫度范圍的醫用低溫保存箱可參考上述條款制定性能要求。

4.安全性能

應符合GB 4793.1—2007的要求，并以附錄形式列明醫用實(shí)驗室用電氣設備基本安全特征（無(wú)需編寫(xiě)詳細的電氣安全附錄）。如需編寫(xiě)詳細的電氣安全附錄，建議注明適用項目及不適用項目理由。

5.電磁兼容  

應符合GB/T 18268.1—2010的要求。

6.環(huán)境試驗

應符合GB/T 14710—2009的要求。

應逐項審查上述要求和檢驗結果是否符合規定。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗代表產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

注冊檢驗代表產(chǎn)品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，應充分考慮產(chǎn)品功能、結構組成、控制方式及產(chǎn)品其他風(fēng)險等方面。

注冊單元內各型號的主要安全指標、性能指標不能被代表型號全部涵蓋時(shí)，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產(chǎn)品作為代表產(chǎn)品，同時(shí)還應考慮其他型號中未被代表型號所涵蓋的安全指標及性能指標。

該產(chǎn)品代表型號的選擇應著(zhù)重考慮以下因素：結構組成（如立式和臥式）、特性點(diǎn)溫度、有效容積、制冷原理類(lèi)型、關(guān)鍵元器件（如壓縮機）等。

此外，產(chǎn)品在實(shí)施GB 4793.1—2007檢驗時(shí)，應按照GB/T 18268.1—2010的要求實(shí)施電磁兼容檢驗。醫療器械檢驗機構對涉及電磁兼容性能的檢驗出具檢驗報告，對于檢驗過(guò)程中發(fā)現的重大問(wèn)題，如基本性能判據、型號覆蓋等問(wèn)題，應在檢驗報告備注中詳細載明有關(guān)問(wèn)題并注明自身意見(jiàn)，以供技術(shù)審查部門(mén)參考。電磁兼容檢驗引起產(chǎn)品電氣安全發(fā)生變化的應重新對電氣安全進(jìn)行檢驗。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程，可采用流程圖的形式，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。

本類(lèi)產(chǎn)品的關(guān)鍵過(guò)程一般包括發(fā)泡、焊接、抽空、灌注、檢漏、產(chǎn)品測試檢驗等。但當上述過(guò)程中的一個(gè)或多個(gè)通過(guò)外包的方式來(lái)實(shí)現時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應對外包過(guò)程實(shí)施有效控制。

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當分別明確每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的生產(chǎn)制造和檢驗等具體情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價(jià)細化要求

1.若注冊申報產(chǎn)品符合《免于進(jìn)行臨床試驗的第二類(lèi)醫療器械目錄》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第12號，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）中“醫用低溫冰箱”的描述，則注冊申請時(shí)應提交以下臨床評價(jià)資料：

（1）提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的比對資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報產(chǎn)品與國內已上市同品種醫療器械的比對說(shuō)明，比對內容包括基本原理、所用材料、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2.超出《目錄》中所述的溫度范圍的產(chǎn)品，可通過(guò)同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)，并按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）中相關(guān)要求提交臨床評價(jià)資料?；虬凑铡夺t療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》和《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局和國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）的要求提交臨床試驗資料。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

該產(chǎn)品在上市后使用中出現的可疑不良事件主要有：箱門(mén)密封性不好、密封條老化；壓縮機、控溫器故障；制冷劑泄漏等。

（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一般包括使用說(shuō)明書(shū)和技術(shù)說(shuō)明書(shū)，兩者可合并。說(shuō)明書(shū)、標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求，并參照GB/T 20154—2014和相應國家標準、行業(yè)標準的要求進(jìn)行編寫(xiě)。還應關(guān)注以下內容：

1.產(chǎn)品適用范圍、主要性能指標、軟件發(fā)布版本。

2.關(guān)于制冷原理的說(shuō)明、銘牌和圖示。

3.關(guān)于產(chǎn)品安裝的說(shuō)明。

4.對于產(chǎn)品使用方法、產(chǎn)品壽命、維護保養等情況的說(shuō)明。

5.對于電磁兼容所聲稱(chēng)的有關(guān)內容（預期場(chǎng)所、類(lèi)別等）。

6.對于安全性方面的注意事項，包括涉及低溫的潛在風(fēng)險及安全措施。

7.提示不要超出產(chǎn)品適用范圍使用。

8.警示性說(shuō)明，如：不用于爆炸性環(huán)境，不可用于儲存可燃性物品。

9.關(guān)于提醒使用者對冷凍效果進(jìn)行驗證的警示說(shuō)明。

10.提示使用者對冷凍效果進(jìn)行監測。

11.常見(jiàn)故障及排除方法。

12.清潔/消毒方式。

13.制冷劑的種類(lèi)和用量，若使用碳氫制冷劑，其單系統用量必須符合安全用量標準，具體參見(jiàn)GB 4706.13—2014中22.106的要求。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品電氣安全、電磁兼容和主要性能指標是否執行了國家和行業(yè)的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準。

（二）產(chǎn)品的主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過(guò)風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的風(fēng)險在合理可接受的水平之內。

（三）臨床評價(jià)資料是否按照法規要求提供。

（四）說(shuō)明書(shū)是否符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》及相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的規定。必須告知用戶(hù)的信息是否完整。說(shuō)明書(shū)中建議提供突發(fā)事項的應急預案，如長(cháng)時(shí)間斷電等情況。因注冊申請人在對適用范圍內所包含物品進(jìn)行冷凍效果驗證時(shí)不可能涵蓋臨床層面所有可能因素，故在說(shuō)明書(shū)中應提示使用者在使用前對冷凍效果進(jìn)行相應驗證，并對其冷凍效果進(jìn)行實(shí)時(shí)監測。

（五）說(shuō)明書(shū)、標簽必須標明制冷劑的種類(lèi)和用量，若使用碳氫制冷劑，其單系統用量必須符合安全用量標準，具體參見(jiàn)GB 4706.13—2014中22.106的要求。

四、編寫(xiě)單位

山東省食品藥品監督管理局審評認證中心。