無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2021修訂版）

（征求意見(jiàn)稿）

一、前言

醫療器械貨架有效期是指保證醫療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預期功能的期限，一旦超過(guò)醫療器械的貨架有效期，就意味著(zhù)該器械可能不再滿(mǎn)足已知的性能指標，發(fā)揮預期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險。為進(jìn)一步明確無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料的技術(shù)要求，指導注冊申請人編制無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料，特制定本指導原則。無(wú)源非植入性醫療器械有關(guān)貨架有效期注冊申報可根據實(shí)際情況參照執行。

本指導原則系對無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期的一般性要求，未涉及其他技術(shù)要求。對于產(chǎn)品其他技術(shù)要求有關(guān)注冊申報資料的準備，注冊申請人還需參考相關(guān)的法規和指導性文件。如有其他法規和指導性文件涉及某類(lèi)醫療器械貨架有效期的具體規定，建議注冊申請人結合本指導原則一并使用。

本指導原則系對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可采用，但宜提供詳細的研究資料和驗證資料。注冊申請人應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

本指導原則是原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布的《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》（2017年修訂版）的再修訂版。

二、適用范圍

本指導原則主要適用于無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期的研究及相關(guān)注冊申報資料的準備。

三、基本要求

（一）貨架有效期影響因素的考慮

影響醫療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內部因素。此處列舉了部分與無(wú)源植入性醫療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內容：

外部因素主要包括：

1. 儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等；

2. 運輸條件，例如運輸過(guò)程中的震動(dòng)、沖撞；

3. 生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架有效期；

4. 生產(chǎn)環(huán)境，如無(wú)菌醫療器械生產(chǎn)場(chǎng)所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

5. 包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產(chǎn)品可能具有不同的貨架有效期；

6. 原輔材料改變的影響，如來(lái)源、質(zhì)量、穩定性等；

7. 其他影響因素，如生產(chǎn)設備改變的影響及設備所用清洗劑、脫模劑的影響。

內部因素主要包括：

1. 醫療器械中各原材料/組件自身隨時(shí)間的推移而發(fā)生退化的特性，如某些高分子材料、藥械組合產(chǎn)品中的藥物成分、生物活性因子等。

2. 醫療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用。

3. 醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用。

4. 生產(chǎn)工藝對醫療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過(guò)程中采用的滅菌工藝等。

5. 醫療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。

6. 無(wú)菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。

內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標，當超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，注冊申請人不可能將全部影響醫療器械貨架有效期的因素進(jìn)行規避，但宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制，使其對醫療器械技術(shù)性能指標造成的影響降至最低。

需要強調的是，并不是所有的醫療器械均需要有一個(gè)確定的貨架有效期。當某一醫療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時(shí)間推移而不會(huì )發(fā)生顯著(zhù)性改變時(shí)，則可能沒(méi)有必要確定一個(gè)嚴格的貨架有效期，而當某一醫療器械的穩定性較差或臨床使用風(fēng)險過(guò)高時(shí)，其貨架有效期則需要進(jìn)行嚴格的驗證。對于以無(wú)菌狀態(tài)供應的無(wú)源植入性醫療器械，注冊申請人宜指定一個(gè)經(jīng)過(guò)驗證的確定的貨架有效期。

（二）貨架有效期驗證過(guò)程

醫療器械貨架有效期的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，注冊申請人宜在醫療器械研發(fā)的最初階段考慮如何設定貨架有效期，并在產(chǎn)品的驗證、改進(jìn)過(guò)程以及上市后不斷進(jìn)行確認。

首先，注冊申請人要為醫療器械設定合理的貨架有效期，以保證其在規定的貯存、運輸條件下能維持預期功效。

其次，注冊申請人需對用于生產(chǎn)和包裝醫療器械的材料、組件和相關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的背景資料進(jìn)行全面評估。必要時(shí)，還需進(jìn)行實(shí)驗室驗證和調整生產(chǎn)工藝。

注冊申請人根據評估結果合理設計醫療器械的貨架有效期驗證方案，并依據方案所獲得的驗證結果確定該醫療器械的貨架有效期。如驗證結果不能被注冊申請人所接受，則需對其進(jìn)行改進(jìn)，并于改進(jìn)后重新進(jìn)行驗證。

最后，注冊申請人需要通過(guò)嚴格的質(zhì)量體系確保產(chǎn)品在貨架有效期內和確定的條件下進(jìn)行儲存、運輸和銷(xiāo)售。

注冊申請人應認真保存醫療器械貨架有效期驗證過(guò)程中涉及的各種文件和試驗數據，以便在申請注冊時(shí)和對貨架有效期進(jìn)行重新評價(jià)時(shí)提供詳細的支持性資料。

（三）貨架有效期驗證內容

1. 驗證試驗

醫療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€定性試驗、實(shí)時(shí)穩定性試驗等[1,3]。

（1）加速穩定性試驗

加速穩定性試驗是指將某一產(chǎn)品放置在外部應力狀態(tài)下，通過(guò)考察應力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩定性試驗設計是建立在假設材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數基礎上的，但并不是所有材料的化學(xué)反應速率隨溫度變化關(guān)系均符合該函數，許多用于高分子材料醫療器械的加速老化試驗是根據該方程的零級、一級和假一級化學(xué)反應估算的[5]。該函數以碰撞理論為基礎，確認化學(xué)反應產(chǎn)生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行：

 r：反應進(jìn)行的速率；A：材料的常數（頻率因子）；：表觀(guān)活化能（eV）；k：波爾茲曼常數（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

大量化學(xué)反應的研究結果表明溫度升高或降低10℃會(huì )導致化學(xué)反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數建立加速老化簡(jiǎn)化公式：

AAT：加速老化時(shí)間；RT：實(shí)時(shí)老化時(shí)間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數；TAA：加速老化溫度；TRT：預設的實(shí)際儲存溫度環(huán)境溫度。

上述公式反映了加速穩定性試驗中加速老化時(shí)間與對應的貨架有效期的關(guān)系。其中，Q10一般設定為2[1,3,5]。當注冊申請人對醫療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時(shí)，Q10可保守設定為1.8。如注冊申請人在加速穩定性試驗中設定的Q10大于2，則宜同時(shí)提供詳細的相關(guān)研究資料。TRT宜能夠代表產(chǎn)品實(shí)際儲存使用條件下的溫度。對于預期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品，TRT一般設定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結合說(shuō)明書(shū)/標簽中的預期儲存溫度、同類(lèi)產(chǎn)品歷史數據、材料和/或包裝穩定性數據等設定TRT，建議不低于22℃[4]。

此外，設定較高的加速老化溫度可減少加速穩定性試驗的時(shí)間。但是，由于較高的溫度（如高于聚合物玻璃化轉變溫度）可能導致醫療器械原材料/組件和包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學(xué)反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不宜超過(guò)60℃。如注冊申請人在加速穩定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦宜提供詳細的相關(guān)研究資料。

需要說(shuō)明的是，當醫療器械的原材料/組件在高溫狀態(tài)下易發(fā)生退化和損壞時(shí)，則不宜采用加速穩定性試驗驗證其貨架有效期。

（2）實(shí)時(shí)穩定性試驗

有些醫療器械不適用于采用加速穩定性驗證的，需要進(jìn)行實(shí)時(shí)穩定性驗證，如藥械組合產(chǎn)品、可降解材料，生物活性材料等。實(shí)時(shí)穩定性試驗是指將某一產(chǎn)品在預定的儲存條件下放置，直至監測到其性能指標不能符合規定要求為止。

實(shí)時(shí)穩定性試驗中，醫療器械產(chǎn)品注冊申請人宜根據產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)對產(chǎn)品進(jìn)行測試。對預期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品開(kāi)展實(shí)時(shí)穩定性研究時(shí)，根據儲存環(huán)境溫度記錄得出的平均動(dòng)力學(xué)溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動(dòng)力學(xué)溫度（22℃）[4]，如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結合說(shuō)明書(shū)/標簽中的預期儲存溫度、已有同類(lèi)產(chǎn)品歷史數據、產(chǎn)品及包裝材料特性等因素設定實(shí)時(shí)老化溫度。如有針對特定產(chǎn)品的指導原則或標準，則應遵循相應產(chǎn)品的指導原則或標準。以醫療器械為主的藥械組合產(chǎn)品中藥品部分穩定性研究宜參考藥品相關(guān)規定。

實(shí)時(shí)穩定性試驗結果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時(shí)，應以實(shí)時(shí)穩定性試驗結果為準。如醫療器械通過(guò)加速穩定性試驗獲得的數據支持其上市，上市后需繼續進(jìn)行實(shí)時(shí)穩定性研究，并根據研究結果確定是否需對貨架有效期進(jìn)行修正。

（3）其他

有些醫療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據。

醫療器械貨架有效期驗證過(guò)程中，宜考慮運輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。

對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫療器械宜通過(guò)低溫或凍融試驗來(lái)補充驗證其運輸的穩定性。

必要時(shí)，老化前或老化后宜對用于穩定性研究的終產(chǎn)品進(jìn)行模擬運輸處理。

2. 驗證試驗測試/評價(jià)項目

無(wú)論加速穩定性試驗還是實(shí)時(shí)穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。測試項目?jì)H需評估產(chǎn)品隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，包括產(chǎn)品自身性能測試和包裝系統性能測試兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)測試項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。如適用，可采用包裝完整性測試用于替代無(wú)菌測試[2]。前者則包括包裝封口完整性、包裝強度和微生物屏障性能等測試項目。適用時(shí)，宜提供方法學(xué)研究。其中，包裝完整性測試項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力測試和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無(wú)約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

僅設置一個(gè)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，可能不能及時(shí)發(fā)現產(chǎn)品失效的時(shí)間，建議注冊申請人在試驗過(guò)程中設立多個(gè)測試觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)（一般不少于3個(gè)）測試?？刹捎昧泓c(diǎn)時(shí)間性能數據作為測試項目的參照指標。末次觀(guān)察點(diǎn)宜至少與預期申報貨架有效期時(shí)間相同?？紤]到真實(shí)世界環(huán)境變化的復雜性，建議設定長(cháng)于預期申報貨架有效期的觀(guān)察點(diǎn)。

3. 進(jìn)行驗證試驗的產(chǎn)品

醫療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行，適宜項目（如包裝密封性）可采用無(wú)產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗證結果，則可考慮對適當批次產(chǎn)品進(jìn)行驗證。當注冊申請人對產(chǎn)品及包裝材料特性、滅菌過(guò)程等影響因素進(jìn)行充分評估后，適宜時(shí)也可選用一批產(chǎn)品進(jìn)行試驗。注冊申請人可對試驗產(chǎn)品進(jìn)行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表最?lèi)毫拥纳a(chǎn)情況，如進(jìn)行一個(gè)標準的滅菌周期后，附加一個(gè)或多個(gè)滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

4. 驗證試驗中采用的統計處理方法

注冊申請人宜在驗證試驗方案中設定每一測試項目的測試樣品數量。適用時(shí)，樣本數量宜確保測試結果具有統計學(xué)意義，并在試驗報告中提供相關(guān)信息。

（四）參考標準

建議醫療器械注冊申請人盡可能采用國家標準、行業(yè)標準和公認的國際標準中規定的方法/措施對其醫療器械產(chǎn)品貨架有效期進(jìn)行驗證，以減少驗證結果的偏差，提高驗證結論的準確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗證過(guò)程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。

（五）注冊時(shí)應提交的技術(shù)文件

注冊申請人在無(wú)源植入性醫療器械注冊時(shí)需提供詳細的貨架有效期驗證資料，一般包括以下內容：

1. 與申請注冊產(chǎn)品貨架有效期相關(guān)的基本信息。包括該醫療器械原材料/組件、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架有效期、儲存運輸條件等；

2.注冊申請人在該醫療器械貨架有效期驗證過(guò)程中對相關(guān)影響因素的評估報告；

3. 如采用實(shí)時(shí)穩定性試驗驗證貨架有效期，宜提交試驗方案及試驗報告，同時(shí)提供試驗方案中試驗條件、測試項目、測試判定標準、測試時(shí)間點(diǎn)、測試批次及樣本量的確定依據和相關(guān)研究資料；

4. 注冊申報時(shí)，經(jīng)分析如可采用加速穩定性實(shí)驗驗證貨架有效期，則提供加速穩定性試驗的試驗方案和試驗報告及實(shí)時(shí)穩定性實(shí)驗的實(shí)驗方案。同時(shí)提供試驗方案中試驗條件、測試項目、測試判定標準、加速老化參數、測試時(shí)間點(diǎn)、測試批次及樣本量的確定依據和相關(guān)研究資料。

5. 包裝工藝驗證報告及包裝、密封設備的詳述；

6.注冊申請人認為宜在注冊時(shí)提交的其他相關(guān)支持性資料。

注冊申請人可在申請注冊產(chǎn)品的貨架有效期技術(shù)文件中使用其生產(chǎn)的其他醫療器械產(chǎn)品的貨架有效期研究資料及驗證資料，但宜同時(shí)提供二者在原材料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架有效期相關(guān)的信息對比資料和二者在貨架有效期方面具有等同性的論證資料。

四、名詞解釋

貨架有效期（Shelf Life）：指醫療器械以終產(chǎn)品形式儲存，能夠發(fā)揮擬定作用的時(shí)間段。貨架有效期的終點(diǎn)是產(chǎn)品失效日期。超過(guò)此期限后，醫療器械產(chǎn)品將可能不再具有預期的性能參數及功能。

植入性醫療器械（Implantable Medical Device）：指借助手術(shù)全部或者部分進(jìn)入人體內或腔道（口）中，或者用于替代人體上皮表面或眼表面，并且在手術(shù)過(guò)程結束后留在人體內30日（含）以上或者被人體吸收的醫療器械。（該定義不適用于有源植入性醫療器械）

批次（Lot or batch）：是指由相同類(lèi)型、型號、等級、尺寸、材料成分等組成的一個(gè)或多個(gè)部件或最終器械，在相同條件下生產(chǎn)出來(lái)，并在規定條件下具有統一的特性和質(zhì)量。

五、參考文獻

1. Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991

2. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008

3. Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TDesign Dossiers forn Lieu of Sterility

4. 《化學(xué)藥物穩定性研究技術(shù)指導原則》（2005.3）

5. 王春仁，許偉，醫療器械加速老化實(shí)驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫療器械信息》2008年第14卷第5期

六、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心