基于同類(lèi)治療藥物的腫瘤伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)更新與技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對基于同類(lèi)治療藥物的腫瘤伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)更新注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導原則是針對基于同類(lèi)治療藥物的腫瘤伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)更新技術(shù)審查的一般要求。申請人應依據試劑的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據試劑的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但需要詳細闡明理由，并對其科學(xué)合理性進(jìn)行驗證，提供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

隨著(zhù)腫瘤個(gè)體化研究讓部分患者明顯受益，多種相關(guān)腫瘤治療藥物和生物標志物被相繼開(kāi)發(fā)。我中心擬制定本指導原則，以期更快適應腫瘤治療藥物與伴隨診斷試劑行業(yè)發(fā)展變化。

基于傳統的伴隨診斷模式，我國已批準多項伴隨診斷試劑分別適用于不同的腫瘤治療藥物。精準醫療依賴(lài)于對腫瘤分子病理機制的理解和伴隨診斷試劑檢測分子靶標的能力。隨著(zhù)腫瘤的治療手段及檢測技術(shù)不斷發(fā)展，同類(lèi)型的腫瘤治療藥物不斷增加，針對同一靶標的檢測試劑也在不斷出現。隨著(zhù)精準醫療需求的不斷增加，伴隨診斷試劑聲稱(chēng)其伴隨特定的具體治療藥物的方式可能限制其潛在的更廣泛應用。對于腫瘤治療，我國部分伴隨診斷試劑可能存在適用同一類(lèi)治療藥物的情形，如EGFR相關(guān)檢測試劑等。

本指導原則適用于有明確科學(xué)結論表明適用于同類(lèi)治療藥物的腫瘤檢測試劑，簡(jiǎn)化相關(guān)試劑說(shuō)明書(shū)預期用途要求，合理評估試劑安全性及有效性。

本指導原則所述同類(lèi)治療藥物是指至少兩種適用于相同適用人群、相同生物標記物以及相同作用機理（例如相同的基因突變，擴增和融合等）的已獲國家藥品監督管理局批準上市的腫瘤治療藥物。并且針對這些生物標志物變異與腫瘤治療藥物的伴隨性能，已至少有一種或兩種在我國已上市的伴隨診斷試劑用相同的樣本類(lèi)型對不同種治療藥物進(jìn)行了臨床驗證。

腫瘤治療及檢測技術(shù)發(fā)展本質(zhì)是基于科學(xué)探索的結論。鼓勵相關(guān)檢測試劑申請人與藥物申請人共同合作，從生物標志物篩選受益人群等角度進(jìn)行伴隨診斷試劑的開(kāi)發(fā)，在深入理解藥理機制和腫瘤治療藥物與靶標相互作用機理的基礎上，科學(xué)充分地驗證伴隨診斷試劑與同類(lèi)腫瘤治療藥物聯(lián)合使用的分析性能和臨床有效性，并充分考慮各方面的影響因素。

二、基本原則

（一）一般適用性原則

基于該類(lèi)試劑既往預期用途特點(diǎn)，與腫瘤治療藥物聯(lián)合使用的伴隨診斷試劑必須明確所伴隨的具體腫瘤治療藥物。但如果有證據能夠證明伴隨診斷試劑適合與一類(lèi)腫瘤治療藥物聯(lián)合使用，那么預期用途可以列出該類(lèi)治療藥物類(lèi)型及配套藥物名稱(chēng)。

擴展適用藥物范圍將使臨床醫生能夠根據患者的生物標志物情況更加靈活地選擇最適合的腫瘤治療藥物，腫瘤患者將會(huì )得到更好的治療機會(huì )。但這種預期用途擴展并不僅僅是簡(jiǎn)單地將生物標志物與腫瘤治療藥物對應。對同一生物標志物的不同檢測方法會(huì )采用不同的陽(yáng)性判斷值或者獨特的設計原理，這些都會(huì )影響被檢出的適用人群，從而影響對治療敏感的陽(yáng)性人群的檢出率。申請人需要評估所有潛在的差異來(lái)確保擴展說(shuō)明書(shū)預期用途的臨床適用性。

（二）明確的同類(lèi)治療藥物是否存在

對這類(lèi)試劑的研發(fā)和使用需要考慮的關(guān)鍵問(wèn)題為是否存在伴隨診斷試劑所適用的同類(lèi)治療藥物。

隨著(zhù)腫瘤診治技術(shù)研究的深入，對于腫瘤治療藥物的作用機理和腫瘤治療藥物與生物標志物之間的相互作用的認識也隨之發(fā)展，這可能會(huì )影響同類(lèi)腫瘤治療藥物相關(guān)生物標志物的定義。例如，在西妥昔單抗和帕尼單抗等藥物中的RAS的“野生型”定義已隨時(shí)間發(fā)生了顯著(zhù)變化。

同類(lèi)治療藥物通常是基于既往已上市腫瘤治療藥物作用機理、受益人群、對應的突變基因類(lèi)型以及檢測試劑性能等回顧性綜合判定。隨著(zhù)腫瘤分子/細胞機理研究深入，新上市的具有相同適應癥的腫瘤治療藥物是否與既往腫瘤治療藥物可以被歸為同類(lèi)治療藥物，此點(diǎn)存在不確定性?；诖?，試劑說(shuō)明書(shū)中在判定同類(lèi)治療藥物時(shí)，需同時(shí)寫(xiě)明本試劑所有已適用的同類(lèi)腫瘤具體藥物名稱(chēng)（見(jiàn)三、注冊申報資料要求（六）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)）。申請人/注冊人如申請將新上市腫瘤治療藥物歸為同類(lèi)治療藥物中，需提供支持該申請適用的科學(xué)依據。

（三）伴隨診斷靶點(diǎn)與治療藥物作用機理是否清晰

需考慮與伴隨診斷試劑一起使用的同類(lèi)治療藥物的作用機理，以及腫瘤治療藥物可能針對的蛋白結合受體與由伴隨診斷試劑檢測到的生物標志物之間的相互作用。腫瘤治療藥物的作用機理可能受靶向突變基因信號通路變化以及藥物本身各種分子結構取代而改變在內的多種因素的影響。此外，了解人群中生物標志物的分布頻率或生物標志物的變異與治療反應之間的關(guān)系也很重要，并且會(huì )影響通過(guò)擴展預期用途途徑增加腫瘤治療藥物的科學(xué)合理性。對腫瘤治療藥物作用機理的詳細了解對于支持將說(shuō)明書(shū)預期用途擴展至可伴隨同類(lèi)治療藥物具有重要參考價(jià)值，說(shuō)明該伴隨診斷試劑可安全有效地用于所聲稱(chēng)的同類(lèi)治療藥物伴隨診斷。

（四）伴隨診斷試劑性能及臨床有效性證據是否存在

伴隨診斷試劑的分析有效性是否已在對應適應癥的各種生物標志物中得到驗證。確保伴隨診斷試劑能夠特異檢出靶基因突變從而篩選出能夠從同類(lèi)腫瘤治療藥物治療中獲益的人群，以及使用經(jīng)過(guò)驗證的檢測方法對確保假陰性和假陽(yáng)性不會(huì )影響臨床決策或者治療方案的選擇非常重要。此外，由于不同檢測方法的原理不同，有些突變不是所有方法都可以檢出。例如，基于二代測序原理和一代測序原理檢測部分相同生物標志物可能存在不一致。

伴隨診斷試劑是否已在相關(guān)疾病中證明了伴隨檢測的臨床有效性。伴隨診斷試劑如按照同類(lèi)腫瘤治療藥物進(jìn)行伴隨藥物的聲稱(chēng)，申請人需提交臨床資料證明擬申請為同類(lèi)治療藥物對具有相同生物標志物的適用人群具有充分而一致的臨床有效性。在評估臨床有效性的過(guò)程中，評估擴展說(shuō)明書(shū)適用性的重點(diǎn)考慮因素是伴隨診斷試劑的陽(yáng)性判斷標準等。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.提供申報檢測試劑適用的同一類(lèi)腫瘤治療藥物的依據，包括但不限于聲稱(chēng)適用的不同腫瘤藥物上市證明、藥物說(shuō)明書(shū)、不同腫瘤藥物適用的檢測試劑、預期人群、目標基因及變異類(lèi)型、適用的樣本類(lèi)型等。

2.提供同一類(lèi)抗腫瘤藥與申報試劑所檢測靶標之間的相互作用機制研究資料，提供人群中生物標志物的分布頻率或生物標志物的變異與治療反應之間關(guān)系研究資料。支持或擴展的腫瘤治療藥物和生物標記物之間的相互作用，可提交臨床研究、臨床數據的回顧性分析或其他研究資料。

3.申請試劑已完成既往伴隨診斷相關(guān)研究和/或正在進(jìn)行的相關(guān)伴隨診斷研究（如有）。有關(guān)試劑主要研究結果的總結和評價(jià)。

4.申請試劑與已批準的同類(lèi)伴隨診斷試劑異同性分析，包括但不限于預期用途人群、適用樣本類(lèi)型、被測生物標志物、反應原理、反應體系、相關(guān)試劑所采用的技術(shù)方法及臨床應用情況、同類(lèi)試劑在國內外批準上市的情況等。

（二）產(chǎn)品風(fēng)險分析

與產(chǎn)品變化相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險分析資料。

（三）分析性能評估資料

分析性能研究一般包括靈敏度、特異性、準確性、精密度等研究，這些研究通常在試劑注冊申報時(shí)已要求提交。當生物標志物對應的腫瘤治療藥物存在同一類(lèi)腫瘤治療藥物時(shí)，已獲批與具體腫瘤治療藥物伴隨的伴隨診斷試劑申請添加同一類(lèi)腫瘤治療藥物，無(wú)需額外提交分析性能研究資料。

對于擬申報與具體腫瘤治療藥物伴隨的伴隨診斷試劑，應按照伴隨診斷試劑相關(guān)注冊申報要求證明申報試劑與腫瘤治療藥物之間的關(guān)聯(lián)性。當申報試劑獲準與具體腫瘤治療藥物伴隨且該類(lèi)生物標志物存在同一類(lèi)腫瘤治療藥物時(shí)，其要求等同已獲批與具體腫瘤治療藥物伴隨的伴隨診斷試劑要求，即申請添加同一類(lèi)腫瘤治療藥物時(shí)，無(wú)需額外提交分析性能研究資料。

（四）陽(yáng)性判斷標準確定資料

明確申報試劑陽(yáng)性判斷標準在不同治療藥物中是否存在不同，如存在不同，應提供在不同藥物中存在不同陽(yáng)性判斷標準依然能夠支持適用同類(lèi)腫瘤治療藥物的依據。檢測基因變異的檢測試劑可能會(huì )有不同的陽(yáng)性判斷標準。這些分析方法可能會(huì )有自己的評分算法或/和細胞檢測方法，這可能會(huì )影響到臨床有效性的評估。對于那些檢測相同生物標志物和具有相同分析性能的伴隨診斷試劑，不同的陽(yáng)性判斷標準會(huì )篩選出不同的陽(yáng)性患者。例如：不同PD-L1檢測試劑單克隆抗體選擇存在差異，且同一PD-L1檢測試劑對不同治療藥物可能存在不同的判定標準。

在設定申報試劑檢測結果陽(yáng)性判斷值確定依據時(shí)，應包括陽(yáng)性判斷標準研究方案、設定評價(jià)標準、研究過(guò)程、研究原始數據及統計分析、結果與結論等。方案應考慮不同影響檢測結果的因素，如人群流行病學(xué)信息、疾病類(lèi)型等。應列舉陽(yáng)性判斷值計算過(guò)程中采用的所有統計學(xué)方法。如存在不同樣本類(lèi)型，應明確臨界值在不同樣本類(lèi)型中是否有差異并提供支持性研究資料。

（五）臨床評價(jià)資料

對于擬申報與具體腫瘤治療藥物伴隨的伴隨診斷試劑，應當根據申報試劑所檢測靶點(diǎn)的具體情形，選擇適當的臨床評價(jià)方式來(lái)證明其臨床有效性，具體要求可參照相關(guān)伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則。

對于與腫瘤治療藥物共同進(jìn)行臨床試驗的伴隨診斷試劑，可提交與腫瘤治療藥物上市過(guò)程中的最終臨床試驗資料，證明其臨床有效性。所提交的臨床試驗資料應與申報試劑中的藥物相關(guān)信息一致。

（六）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

如申報試劑存在適用的同一類(lèi)腫瘤治療藥物且滿(mǎn)足本指導原則要求。該試劑預期用途項中，可以聲稱(chēng)適用于同一類(lèi)腫瘤治療藥物，并列明目前申報試劑所適用的所有的已上市腫瘤治療藥物名稱(chēng)（可以列表）。

以EGFR檢測為例，目前國家藥品監督管理局已批準多種酪氨酸激酶抑制劑，如：阿法替尼（Afatinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、奧希替尼（Osimertinib）、達克替尼（Dacomitinib）和?？颂婺幔?/span>Icotinib）等均適用于患有EGFR 19del或L858R突變的NSCLC患者的治療，因此它們都屬于同類(lèi)治療藥物。試劑說(shuō)明書(shū)預期用途可描述為：本試劑盒用于定性檢測NSCLC患者經(jīng)中性福爾馬林固定的石蠟包埋（FFPE）的組織樣本中EGFR基因變異。其中19del、L858R突變可以用于經(jīng)國家藥品監督管理局批準的具有相應適應癥的酪氨酸激酶抑制劑治療（具體藥物名稱(chēng)建議列表列出）。

需要特別注意，EGFR突變基因中也存在部分靶向耐藥基因突變，例如：基于現有臨床文獻研究，EGFR基因T790M和C797S耐藥性突變與19del和L858R敏感性突變存在不同分子作用機理，暫不能等同適用于19del和L858R突變適用的同類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑。

（七）伴隨診斷試劑擴展預期用途的途徑

依據體外檢測試劑注冊申報資料要求及說(shuō)明，注冊試劑說(shuō)明書(shū)變更屬于許可事項變更。建議注冊人按照許可事項變更申報資料要求及說(shuō)明第五項（六）和（十一）要求進(jìn)行注冊變更。

本指導原則制定適用于在法規變更要求框架下討論伴隨診斷試劑是否適用同一類(lèi)腫瘤治療藥物的許可事項變更。如申報試劑存在其他事項變更，建議注冊人按照體外檢測試劑注冊申報資料要求申請合并事項變更。

試劑說(shuō)明書(shū)變更或編制應符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》要求。

四、參考文獻

1.國家藥品監督管理局.《體外診斷試劑注冊管理辦法》（局令第5號）.

2.國家藥品監督管理局.《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》（2014年第17號公告）

3.國家藥品監督管理局.原國家食品藥品監督管理總局關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（國家食品藥品監管總局公告2014年第44號）

4.FDA. Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group of Oncology Therapeutic Products，Document issued on April 14，2020.

5.FDA. In Vitro Companion Diagnostic Devices，Document issued on August 6，2014.

五、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心