引言：對于醫療器械注冊來(lái)說(shuō)，經(jīng)歷過(guò)的朋友們一定知道ISO13485認證體系是更具挑戰性事項，而研發(fā)試驗是醫療器械質(zhì)量管理體系關(guān)鍵事項指引，本文為您介紹一次性使用輸注器具研發(fā)實(shí)驗要求。

臨床治療與診斷時(shí)一次性使用，用于將容器內的液體通過(guò)插入靜脈的針頭或導管輸入患者血管的器械及用于將液體注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統稱(chēng)為一次性使用輸注器具。

一次性使用輸注器具有哪些產(chǎn)品：

一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過(guò)濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無(wú)菌注射器、一次性使用無(wú)菌注射針、一次性使用無(wú)菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品，也包括基本結構和預期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件，如一次性使用無(wú)菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無(wú)針輸注裝置、三通閥、藥液過(guò)濾器等器具。

一次性使用輸注器具原材料控制要求

確認各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱(chēng)、化學(xué)結構式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱(chēng)、符合的標準。確認原材料的選擇依據及其來(lái)源。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠(chǎng)家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書(shū)及外購協(xié)議。

對原材料應當進(jìn)行醫療器械質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標準要求。原材料的生物學(xué)性能應符合GB/T 16886．1《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：評價(jià)與試驗》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評價(jià)報告。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，生產(chǎn)企業(yè)應提供詳細的配方研制報告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專(zhuān)用料》、YY/T 0114《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專(zhuān)用料》 、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標準要求的驗證報告。

如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關(guān)標準的驗證報告。對不同批次進(jìn)料，供方都應提供符合GB 15593標準4．1和4．2條，YY/T 0242標準4．1、4．2、4．3條，YY/T 0114標準3．1、3．2、3．3條, YY/T 0031標準4．1、4．2、4．3和4．4條要求的出廠(chǎng)檢驗報告，器具生產(chǎn)企業(yè)則應對每批進(jìn)料按上述條款進(jìn)行進(jìn)貨檢驗。         

應明確材料中的金屬成分，因為金屬成分可能會(huì )影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時(shí)，申報企業(yè)應提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗證資料。

應明確每種原材料，包括添加劑、潤滑劑、粘結劑或其他添加物（如：色料添加劑、標記物、不透射線(xiàn)的物質(zhì)）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說(shuō)明DEHP的含量，提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應當采用經(jīng)過(guò)科學(xué)驗證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應當進(jìn)行相關(guān)的驗證。

對于預期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需進(jìn)行所輸注藥物與器具的相容性研究報告，至少應包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實(shí)驗研究。同時(shí)，確認國內外關(guān)于所申報器具對藥物吸附情況。

對于首次用于醫療器械方面的新材料，應進(jìn)行該材料適合用于人體的預期使用部位的相關(guān)研究。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品一般性能要求

主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據。應包括但不限于以下內容：

（1）物理性能

注射器類(lèi)產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀(guān)、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長(cháng)度、容量等）、潤滑劑（用量/cm2）、標尺、標尺的刻度容量線(xiàn)、標尺的計量數字、標尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動(dòng)性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護套等。

輸液器類(lèi)產(chǎn)品主要包括外觀(guān)、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長(cháng)度、容量）、預充容量、滴數/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強度、透明度、穿刺無(wú)落屑、管路長(cháng)度、過(guò)濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線(xiàn)圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構型、穿刺力、色標、保護套等。

（2）化學(xué)性能

主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。

（3）生物性能

生物學(xué)性能應符合GB/T 16886．1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時(shí)間。輸注器具類(lèi)產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)項目一般應包括：無(wú)菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、血液相容性等。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品特殊性能要求

（1）自毀性能

對于設計為自毀性能的注射類(lèi)產(chǎn)品，開(kāi)發(fā)者應對其自毀性能予以驗證。自毀性能的生效時(shí)間可以因設計而不同，主要有以下幾種情況：

①從注射開(kāi)始時(shí)起，自毀特性自動(dòng)生效并保持有效;

②當輸送完預定的固定劑量的50%時(shí)，自毀特性自動(dòng)生效并保持有效;

③當輸送完預定的固定劑量時(shí)，自毀特性自動(dòng)生效。

在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復使用。

（2）無(wú)針輸注系統

無(wú)針輸注系統可能會(huì )增加患者感染微生物的風(fēng)險，因為產(chǎn)品的設計有可能導致微生物進(jìn)入無(wú)菌的液體通路。企業(yè)應對此開(kāi)展研究，對這類(lèi)器械進(jìn)行微生物侵入試驗，試驗應當模擬臨床上重復多次使用的情況。

應當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類(lèi)和數量應當和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項試驗旨在證明臨床使用過(guò)程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個(gè)企業(yè)產(chǎn)品的設計、預期用途、留置期限也不相同，開(kāi)發(fā)者應根據產(chǎn)品特點(diǎn)來(lái)制定適合所研發(fā)產(chǎn)品的試驗方法，在制定試驗方案的過(guò)程中，應至少考慮以下內容：

①試驗步驟；

②試驗用微生物的數量和種類(lèi)（建議采用2種革蘭氏陰性細菌和2種革蘭氏陽(yáng)性細菌，至少應是1種革蘭氏陰性細菌和1種革蘭氏陽(yáng)性細菌，所選擇用于試驗的微生物應是臨床輸液感染常見(jiàn)的微生物，可參考《血管內導管相關(guān)感染的預防與治療指南(2007)》（中華醫學(xué)會(huì )重癥醫學(xué)分會(huì )發(fā)布）進(jìn)行選擇；

③試驗用微生物的準備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽(yáng)性微生物）；

④微生物接種方法；

⑤無(wú)針輸注系統使用步驟；

⑥時(shí)間和微生物培養程序；

⑦試驗用微生物作為接種物的合理性解釋?zhuān)ㄈ纾簲盗可献畹兔刻灼餍禐?03），試驗環(huán)境，試驗過(guò)程中使用的陽(yáng)性（未執行消毒操作程序的器械）和陰性對照（未接種細菌的器械）；

⑧試驗樣本大??；

⑨插入和重新插入無(wú)針接口的消毒程序的驗證（運用微生物學(xué)技術(shù)）。

（3）防針刺設計

為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來(lái)越多的具有防針刺性能的輸注器具應用于臨床，防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應能一直保持有效直到其被銷(xiāo)毀。

（4）其他特殊性能

對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應根據產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應的物理、化學(xué)、生物性能要求。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品包裝要求

產(chǎn)品包裝驗證可依據有關(guān)國內、國際標準進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），進(jìn)行產(chǎn)品的包裝驗證。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過(guò)程的適合性。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品滅菌要求

需進(jìn)行產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據及驗證。器械的滅菌應通過(guò)GB 18278、GB18279或GB18280確認并進(jìn)行常規控制，無(wú)菌保證水平應保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過(guò)程的選擇應考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程間的適應性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應性。

一次性使用輸注器具產(chǎn)品穩定性要求（有效期驗證）

包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩定性驗證可采用加速老化或實(shí)時(shí)老化的研究，實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規定儲存條件下實(shí)際穩定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980。在進(jìn)行加速老化試驗研究時(shí)應注意：產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機制應與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。對首次注冊未提交實(shí)時(shí)老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊的資料中應提交實(shí)時(shí)老化研究資料以確定產(chǎn)品的實(shí)際穩定性。

一次性使用輸注器具有關(guān)危害清單

該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行危害判定時(shí)，至少應有但不限于以下幾方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險。同時(shí)還應特別關(guān)注如：

①可抽提物的成分與潛在的生物學(xué)危險。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學(xué)評價(jià)（按GB/T16886．1規定進(jìn)行）等?？沙樘嵛锊粌H僅是水的抽提物，還應包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應對使用DEHP進(jìn)行風(fēng)險評估等。

②用于藥物輸注的器材還應排除由于器具對藥物的吸附而導致藥物濃度不足對治療的影響。

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害

包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應、斷針、漏液、功能失效、標識不清等。同時(shí)還應特別關(guān)注如：

①熱原反應。熱原反應是一次性醫用器具（耗材）最嚴重的不良反應之一。應注意兩點(diǎn)：a）熱原是用滅菌的方法無(wú)法消除的；b）除內毒素外化學(xué)致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應。因此，不能以單純檢測內毒素的存在與否來(lái)判定有無(wú)熱原反應的潛在風(fēng)險，必須從生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制來(lái)保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗的方法來(lái)及時(shí)發(fā)現可能出現的熱原物質(zhì)。

②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。

③工藝用水。

④添加劑。

（3）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害

如包裝破損、標識不清等。

（4）滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生危害

如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過(guò)程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。

（5）產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害

如無(wú)針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產(chǎn)品未正確啟動(dòng)其防針刺裝置等。