引言：2019年11月4日，國家藥監總局醫療器械注冊審評中心發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《血液透析設備注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。

各有關(guān)單位：
　　為規范3D打印脊柱融合器產(chǎn)品的注冊申報和技術(shù)審評，提高技術(shù)審評工作效率，統一審評尺度，根據國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心2019年度醫療器械注冊技術(shù)指導原則制修訂計劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》。經(jīng)文獻匯集、調研討論，形成征求意見(jiàn)稿（附件1）。
　　為使該指導原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開(kāi)征求意見(jiàn)，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見(jiàn)或建議，推動(dòng)指導原則的豐富和完善。
　　請將意見(jiàn)或建議填寫(xiě)至反饋意見(jiàn)表（附件2）以電子郵件的形式于2019年11月30日前反饋我中心審評四部。
　　聯(lián)系人：翟豹  張家振
　　電話(huà)： 010-86452828、010-86452803
　　電子郵箱：zhaibao@cmde.org.cn，zhangjz@cmde.org.cn
　　附件：1. 3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）
　　　　　2. 3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）反饋意見(jiàn)表

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家藥品監督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　醫療器械技術(shù)審評中心
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2019年11月4日

附件：

3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在幫助和指導申請人對3D打?。ㄏ路Q(chēng)：增材制造）脊柱融合器產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準備，以滿(mǎn)足技術(shù)審評的基本要求。同時(shí)有助于審評機構對該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導原則是對增材制造脊柱融合器產(chǎn)品注冊申報資料的一般性的原則要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學(xué)依據。

本指導原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于脊柱融合器，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等增材制造工藝制造。本指導原則不包括對特殊設計的產(chǎn)品如自穩定型、可撐開(kāi)型、分體組合式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本指導原則中相應的技術(shù)內容。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱(chēng)的要求

符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（總局令第19號）相關(guān)要求，可以根據產(chǎn)品實(shí)際情況，增加表征具體材料和熱源的特征詞。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

應描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應明確材料的化學(xué)名稱(chēng)、牌號及符合標準。

產(chǎn)品通常為單一組件，由TC4或TC4 ELI鈦合金粉末通過(guò)激光或電子束在粉末床中熔融逐層制造，可實(shí)現脊柱融合器實(shí)體加強結構與上下終板表面三維多孔結構的一體化制造。

型號規格中應描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數（范圍）和公差。明確型號規格的劃分原則，例如脊柱融合器的高度、長(cháng)度、寬度和傾角等尺寸信息。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

通過(guò)增材制造技術(shù)制造的脊柱融合器，提供了椎體間的穩定支撐，維持椎間隙高度，其上下終板表面具有三維多孔結構，可以促進(jìn)椎體融合。

（四）注冊單元劃分的原則和實(shí)例

該類(lèi)產(chǎn)品一般由激光或者電子束熔融等技術(shù)進(jìn)行制備，申報產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標、適用范圍不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。還應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

包括但不僅限于以下標準：

GB/T 228.1金屬材料 拉伸試驗 第1部分 室溫試驗方法

GB/T 10610 產(chǎn)品幾何技術(shù)規范(GPS) 表面結構 輪廓法 評定表面結構的規則和方法

GB/T 5168 α-β鈦合金高低倍組織檢驗方法

GB/T 4698 (所有部分) 海綿鈦、鈦及鈦合金化學(xué)分析方法

GB/T 13810 外科植入物用鈦及鈦合金加工材

GB/T 33582-2017 機械產(chǎn)品結構有限元力學(xué)分析通用原則

GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線(xiàn)CT檢測方法

YY/T 0316-2016 醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用

YY/T 1427-2016外科植入物可植入材料及醫療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗的測試溶液和條件

YY/T 1552-2017外科植入物 評價(jià)金屬植入材料和醫療器械長(cháng)期腐蝕行為的開(kāi)路電位測量方法

GB/T 14233.1醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法

GB/T 14233.2醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法

GB/T 16886.1醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗

GB/T 35021 增材制造 工藝分類(lèi)及原材料

GB/T 35351 增材制造 術(shù)語(yǔ)

GB/T 36984外科植入物用多孔金屬材料X射線(xiàn)CT檢測方法

YY/T 1502     脊柱植入物 椎間融合器

YY/T 0343   外科金屬植入物液體滲透檢驗

YY/T 0640   無(wú)源外科植入物 通用要求

YY/T 0466.1  醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求

YY/T 0959   脊柱植入物 椎間融合器力學(xué)性能試驗方法

YY/T 0960   脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗方法

GB 18278系列標準

GB 18279 系列標準

GB 18280 系列標準

WS310.2-2016《醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規范》

ASTM F2077 Test Methods for Intervertebral Body Fusion Devices

ASTM F2267 Standard Test Method for Measuring Load Induced Subsidence of Intervertebral Body Fusion Device Under Static Axial Compression

ASTM F2119 Standard Test Method for Evaluation of MR Image Artifacts from Passive Implants

ASTM F2182 Standard Test Method for Measurement of Radio Frequency Induced Heating Near Passive Implants During Magnetic Resonance Imaging

ASTM F2213 Standard Test Method for Measurement of Magnetically Induced Torque on Medical Devices in the Magnetic Resonance Environment

ISO 17296-2:2015    Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock

ISO 17296-3:2014    Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods

ISO 17296-4:2014    Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing

ISO 19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements

ASTM WK60265 New Guide for Assessing the Removal of Additive Manufacturing Residues in Medical Devices Fabricated by Powder Bed Fusion

ASTM F3122-14 Standard Guide for Evaluating Mechanical Properties of Metal Materials Made via additive manufacturing process

ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies

ISO/ASTM52915:2016 Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2

ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts

ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles – Terminology

ISO/ASTM 52910:2018 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations

ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion

ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed Fusion

ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials

ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes

FDA-2016-D-1210   Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途

該產(chǎn)品與脊柱內固定系統配合使用，用于頸椎、胸腰椎融合手術(shù)時(shí)提供椎體間的穩定支撐，維持椎間隙高度，促進(jìn)椎體融合。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

根據YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》，充分識別產(chǎn)品的設計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過(guò)程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當地實(shí)施，并經(jīng)過(guò)驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當的方法獲得產(chǎn)品設計、制造、出廠(chǎng)后流通和臨床應用的相關(guān)信息。

風(fēng)險管理報告應包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價(jià)匯總表。

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.原材料質(zhì)控要求

對于合金粉末材料應該提供詳細的材質(zhì)單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等，并應明確其所符合的標準。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質(zhì)證明文件、供銷(xiāo)關(guān)系證明文件（供銷(xiāo)協(xié)議）、質(zhì)量標準及驗證報告。

企業(yè)應對粉末可回收次數、篩分方法、新舊粉末混合比例（如適合）等進(jìn)行規定，并提供粉末回收情況對打印過(guò)程和產(chǎn)品相關(guān)性能影響的驗證資料。

2．關(guān)于多孔部分最小結構單元

應提供產(chǎn)品打印最小結構單元的選擇和設定依據，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據。

3. 理化性能研究及缺陷控制

明確增材制造的終產(chǎn)品化學(xué)成分、顯微組織及符合標準，說(shuō)明其與打印方向、打印位置等之間的關(guān)系。

產(chǎn)品多孔結構、實(shí)體結構的力學(xué)性能可分別通過(guò)同工藝樣塊或試棒進(jìn)行研究，應考慮增材制造后不同結構的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能等。不同結構的靜態(tài)強度、疲勞強度、彈性模量、彈塑性應力應變關(guān)系等，可為產(chǎn)品結構設計和有限元分析過(guò)程提供依據。

采用合適的手段對內部結構的缺陷進(jìn)行監測，如絲徑斷裂、閉孔等，并制定可接受依據。

4. 產(chǎn)品的金屬離子析出研究

增材制造過(guò)程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過(guò)程，如工藝參數及后處理不當，產(chǎn)品較塑形加工材存在組織不均勻性及殘余應力等不利因素，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，加之多孔結構表面積的增大，可能導致析出的合金元素離子濃度增高。建議針對產(chǎn)品的耐腐蝕性能及離子析出行為進(jìn)行研究，應明確引用的標準、試驗方法、試驗介質(zhì)、溫度等，并對其可接受性進(jìn)行論證，應考量表面積大小、孔隙率、打印方向、位置、新舊粉末混合等因素對結果的影響，選取最差情況進(jìn)行試驗。

5. 產(chǎn)品的機械性能

最差情況的選擇應結合產(chǎn)品材料屬性測試、產(chǎn)品設計特征和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時(shí)，可通過(guò)對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數。

（1）3D打印脊柱融合器的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)試驗

建議按照YY/T 0959標準實(shí)施的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能試驗，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)和沉陷測試報告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)和沉陷測試報告。測試報告應包含測試樣品信息、設備型號、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤(pán)高度、實(shí)際試驗圖片、各個(gè)樣品動(dòng)靜態(tài)測試載荷位移曲線(xiàn)、數據處理、樣品失效模式等相應信息。請考慮不同型號規格融合器的植骨區尺寸、側孔尺寸、傾角、長(cháng)度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進(jìn)行上述試驗，并提供選擇依據。如果采用有限元分析法，請提供有限元分析報告，包含模擬力學(xué)試驗加載條件，提供網(wǎng)格劃分、邊界條件、收斂性、應力應變云圖等信息，根據結果分析論證產(chǎn)品型號規格最差情況選擇的合理性。請分別提供頸椎和腰椎融合器產(chǎn)品的力學(xué)性能試驗結果在臨床應用中可接受的依據，對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的力學(xué)性能差異，需分析論證可接受性。

（2）3D打印脊柱融合器的靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗

建議按照YY/T 0960規定的試驗方法評價(jià)3D打印脊柱融合器在靜態(tài)軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。通過(guò)測試獲得的融合器剛度Kd和系統剛度Ks用以計算聚氨酯泡沫塊Kp，反映椎間融合器沉陷或嵌入到椎體終板的傾向，Kp值小，說(shuō)明融合器發(fā)生沉陷的傾向大，反之，說(shuō)明融合器發(fā)生沉陷的傾向小。

（3）3D打印脊柱融合器的抗沖擊性能

考慮3D打印脊柱融合器在打入椎體間隙時(shí)可能由于沖擊載荷而發(fā)生斷裂的風(fēng)險，建議結合椎間融合器結構設計（多孔結構和實(shí)體結構）、持取器與融合器的機械配合設計、不同植入椎間隙的阻力等因素，提供3D打印脊柱融合器的抗沖擊性能研究資料。

6.生物相容性

申報產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)，應結合產(chǎn)品耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)，在缺乏相關(guān)數據時(shí)，應進(jìn)行必要的生物相容性試驗。

7.熱原和細菌內毒素

考慮增材制造工藝中多孔結構可能涉及粉末的脫落以及細菌尸體的殘留，需要針對熱原和細菌內毒素進(jìn)行驗證。

8．MRI相容性測試

如申請人對申報產(chǎn)品進(jìn)行了MRI相容性的相關(guān)驗證，應根據研究報告，列出MRI試驗設備、磁場(chǎng)強度、比吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力及偽影評估結果。如申請人未對申報產(chǎn)品進(jìn)行MRI相容性的相關(guān)驗證，應重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在磁共振(MRI)環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估。并在說(shuō)明書(shū)的警示中注明相關(guān)內容，提示其存在的風(fēng)險。

9. 清洗和滅菌

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應根據產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時(shí)應采用破壞性試驗對其清洗方法進(jìn)行驗證?？紤]到增材制造工藝的復雜性，其多孔結構的清洗工藝驗證應由申請人完成。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過(guò)程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據，建議根據WS310.2-2016《醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規范》。采用其他滅菌方法的應提供方法合理性論證和工藝確認及過(guò)程控制報告。

10. 產(chǎn)品有效期和包裝

申報產(chǎn)品應參照現行有效的《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實(shí)時(shí)老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據。老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價(jià)試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則應提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應分別提供驗證資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應該建立在科學(xué)試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線(xiàn)的影響下隨時(shí)間變化的規律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據，同時(shí)通過(guò)試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時(shí)應提供產(chǎn)品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。

11.動(dòng)物實(shí)驗：

產(chǎn)品多孔結構特征對骨長(cháng)入效果的影響，可參照《決策是否開(kāi)展醫療器械臨床前動(dòng)物實(shí)驗研究的技術(shù)審查指導原則》，如無(wú)法通過(guò)與已上市產(chǎn)品的多孔結構特征進(jìn)行等同性論證，應通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗證明該多孔結構對骨生長(cháng)的效果，應關(guān)注植入后新骨形成、界面結合情況、骨長(cháng)入深度、骨長(cháng)入時(shí)間、局部組織反應的評價(jià)等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求應按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結合產(chǎn)品具體適用的指導原則或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。3D打印脊柱融合器產(chǎn)品應同時(shí)參考《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導原則》和YY/T 1502的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標應針對終產(chǎn)品制定（限于產(chǎn)品尺寸無(wú)法取樣檢測的情形，可考慮同工藝樣塊或試棒），且性能指標不應低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準。檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應注明相應標準的編號和年代號。

3D打印脊柱融合器產(chǎn)品應考慮下列性能要求，必需時(shí)可對半成品規定性能要求：

1）產(chǎn)品材料的化學(xué)成分、顯微組織和力學(xué)性能應符合申報材料的相關(guān)標準。

對于不同的多孔結構設計、不同增材制造工藝下的產(chǎn)品，均須對其進(jìn)行力學(xué)性能的測試。若打印設備及參數（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類(lèi)型和數量等）對力學(xué)性能有影響，應分別制定性能指標。

2）產(chǎn)品表面質(zhì)量

產(chǎn)品的表面質(zhì)量應考慮其臨床置換要求滿(mǎn)足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。多孔結構的表面質(zhì)量應考慮骨長(cháng)入的性能。

外觀(guān)和表面缺陷應符合相關(guān)標準的要求。還應對其內部結構是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不應出現未熔合、層間結合不良等缺陷。

3）尺寸及公差

產(chǎn)品尺寸標注需明確脊柱融合器的長(cháng)度、寬度、高度和傾角。

4）脊柱融合器外表面多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構厚度等。

5）產(chǎn)品的力學(xué)性能要求

產(chǎn)品需明確壓縮剛度的性能指標，頸椎和胸腰椎融合器需分別規定。

6）產(chǎn)品的無(wú)菌檢測。

應確認滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份。無(wú)菌檢測按GB/T 14233.2和中華人民共和國藥典無(wú)菌檢查法規定進(jìn)行。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

同一注冊單元內所檢測的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。對增材制造醫療器械的生產(chǎn)和驗證過(guò)程，如設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝、清洗工藝等方面進(jìn)行控制。

1. 增材制造軟件、設備和材料

1.1設計與軟件

論證患者影像數據采集、處理、傳輸、三維建模、性能預測（如力學(xué)分析）相關(guān)軟件的兼容性、容錯及可重復性、數據正確性和完整性，確保實(shí)現預期性能。應當明確所使用軟件名稱(chēng)和版本號。當軟件需要更新及升級時(shí)，也必須進(jìn)行再次確認。

1.2設備

建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進(jìn)行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，應及時(shí)確認。

1.3材料

明確原材料和加工助劑的信息，包括材料或化學(xué)信息（通用名稱(chēng)、化學(xué)名稱(chēng)、商品名稱(chēng)、材料供應商等），以及材料參數和包含測試方法的材料分析證書(shū)，建立對其原材料化學(xué)成分的檢驗方法。

2．打印工藝驗證

根據產(chǎn)品的性能要求和預期用途，明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數，并論證合理性。同時(shí)，應驗證設備的穩定性。應針對選用的增材制造工藝及工藝參數進(jìn)行驗證，，證明滿(mǎn)足預期性能。如工藝參數發(fā)生變化，應論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數對產(chǎn)品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類(lèi)型和數量等。

3. 后處理方法以及驗證

后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。

4. 清洗工藝驗證

明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標準。明確產(chǎn)品的清洗過(guò)程，提供經(jīng)清洗過(guò)程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

對生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有加工助劑等添加劑均應說(shuō)明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價(jià)報告。

5. 注冊申請人應提交研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的相關(guān)信息，如：場(chǎng)地平面圖。如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求

按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價(jià)資料。進(jìn)口醫療器械還應提供境外政府醫療器械主管部門(mén)批準該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評價(jià)資料。申請人通過(guò)醫療器械境外臨床試驗數據申報注冊的，還應滿(mǎn)足《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求。臨床試驗參照《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導原則》, 主要評價(jià)指標以影像學(xué)終點(diǎn)為主要評價(jià)指標，充分考量脊柱融合器植入后的穩定性及骨長(cháng)入情況。次要評價(jià)指標記錄治療前后的功能評分的分值，計算改善率。安全性評價(jià)指標中需記錄融合器的移位、沉陷、斷裂、椎間隙高度丟失等相關(guān)不良事件。臨床觀(guān)察時(shí)間不少于6個(gè)月。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報告應參考通用術(shù)語(yǔ)標準，及時(shí)、準確上報。

（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》要求，還應符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

三、參考文件

1．《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2．《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3．《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

4．《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

5. 《中華人民共和國藥典》（2015年版）

6. GB/T 16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準

7.《無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號）

8.《關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）

9.《決策是否開(kāi)展醫療器械臨床前動(dòng)物實(shí)驗研究的技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》

四、編寫(xiě)單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心