引言：醫療器械注冊審評標準制定工作是今年藥監總局的重點(diǎn)工作之一，近期，相繼發(fā)布了多個(gè)醫療器械注冊審評指導原則和多個(gè)征求意見(jiàn)稿。9月23日，審評中心發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《金屬髓內釘系統產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，向社會(huì )公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。

各有關(guān)單位：
　　為規范金屬髓內釘系統產(chǎn)品注冊申報及相關(guān)技術(shù)審評，根據國家藥品監督管理局2019年度醫療器械注冊技術(shù)指導原則制修訂計劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《金屬髓內釘系統產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》。經(jīng)文獻匯集、企業(yè)調研、專(zhuān)題研討和專(zhuān)家討論，形成征求意見(jiàn)稿。
　　為使該指導原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開(kāi)征求意見(jiàn)，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見(jiàn)或建議，推動(dòng)指導原則的豐富和完善。
　　請將意見(jiàn)或建議以電子郵件的形式于2019年10月21日前反饋我中心。
　　聯(lián)系人：阿茹罕　李錚　　
　　電話(huà)：010-86452824、010-86452825
　　電子郵箱：ahr@cmde.org.cn，lizheng@cmde.org.cn

　　附件：1.金屬髓內釘系統產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）（下載）
　　　　　2.金屬髓內釘系統產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)反饋表（下載）　　　　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家藥品監督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　醫療器械技術(shù)審評中心
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2019年9月23日

附件1

金屬髓內釘系統產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導原則旨在指導和規范金屬髓內釘系統產(chǎn)品的醫療器械注冊申報工作，幫助申請人理解和掌握該類(lèi)產(chǎn)品的原理/機理、結構、主要風(fēng)險、性能、預期用途等內容，用來(lái)指導申請人準備和撰寫(xiě)申報資料。同時(shí)也可以用于幫助審評人員把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性做出系統評價(jià)。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認知水平和現有產(chǎn)品技術(shù)基礎上形成的。因此，相關(guān)人員參考時(shí)應注意其適宜性，密切關(guān)注適用標準及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著(zhù)對產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

本指導原則不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

一、適用范圍

本指導原則涵蓋的金屬髓內釘系統適用于四肢骨折髓內固定，主要包括肱骨髓內釘、股骨髓內釘、脛骨髓內釘、關(guān)節融合髓內釘等。金屬髓內釘系統通常由髓內釘主釘、鎖定部件和封帽組成。通常采用符合GB 23102、GB 4234、GB/T 13810、YY 0605.9等標準中已認可的金屬材料制成。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱(chēng)要求

產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》。根據產(chǎn)品的結構及組成可命名為金屬帶鎖髓內釘（系統）、交鎖髓內釘（系統）等。特征詞可包括使用部位、結構特點(diǎn)、植入方式等。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

1. 產(chǎn)品結構及組成：金屬帶鎖髓內釘主要由髓內釘主釘、鎖定部件和封帽組成。鎖定部件可包括螺旋刀片、拉力螺釘、鎖定螺釘。

2. 產(chǎn)品型號規格劃分：應在注冊申報資料綜述資料及技術(shù)要求中提供產(chǎn)品各型號規格的劃分原則。產(chǎn)品的型號劃分應考慮產(chǎn)品的設計特點(diǎn)及適用部位，明確各型號的產(chǎn)品描述，包括明確系統結構特點(diǎn)、主釘結構特點(diǎn)、適用部位、骨折部位、植入方式等信息，其中系統結構特點(diǎn)包括交鎖、帶鎖或者不帶鎖，主釘結構包特點(diǎn)括空心或實(shí)心，適用部位包括股骨、脛骨、肱骨等，骨折部位可分為近端、骨干、遠端，植入方式分為順行和逆行。例如股骨順行髓內釘、股骨逆行髓內釘、股骨干部順行髓內釘、股骨近端髓內釘等。

應在注冊申報資料綜述資料中提供主釘的長(cháng)度、直徑、角度（如適用）、鎖定孔的結構、尺寸及位置。鎖釘的長(cháng)度、直徑。封帽的直徑。明確臨床使用時(shí)各組件間的配合關(guān)系。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

髓內釘經(jīng)骨遠端或近端置入髓腔內，通過(guò)髓內固定的方式達到骨折斷端固定，其對骨折的固定為應力分散式固定，而非應力遮擋式固定。

（四）注冊單元劃分的原則和實(shí)例

注冊單元劃分應符合《注冊單元劃分指導原則》的要求。

主要組成材料不同的產(chǎn)品原則上應劃分為不同的注冊單元，作為組合使用的組件可以按同一注冊單元申報，如髓內釘主釘、鎖定部件（包括：鎖釘（或螺栓）、拉力螺釘、螺旋刀片）、封帽等。根據產(chǎn)品的系統結構特點(diǎn)、固定原理不同的產(chǎn)品劃分為不同的注冊單元，如帶鎖髓內釘或不帶鎖髓內釘等。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

包括但不僅限于以下標準：

GB 4234.1-2017  《外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛造不銹鋼》

GB 23102-2008 《外科植入物 金屬材料 Ti-6Al-7Nb合金加工材》

GB/T 12417.1-2008  《無(wú)源外科植入物 骨接合與關(guān)節置換植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求》

GB/T 13810-2017      《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》

GB/T 16886.1-2011  《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》

GB/T 16886.5-2017 《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第5部分：體外細胞毒性試驗》

GB/T 16886.7-2015 《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》

GB/T 19633.1-2015 《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》

GB/T 19633.2-2015 《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程的確認的要求》

YY 0341-2009《骨接合用非有源外科金屬植入物通用技術(shù)條件》

YY 0605.9-2015 《外科植入物 金屬材料 第9部分：鍛造高氮不銹鋼》

YY/T 0149-2006 《不銹鋼醫用器械 耐腐蝕性能試驗方法》

YY/T 0149-2006 《不銹鋼醫用器械 耐腐蝕性能試驗方法》

YY/T 0316-2016 《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》

YY /T 0640-2016 《無(wú)源外科植入物通用要求》

YY/T 0466.1-2016   《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》

YY/T 0019.1-2011 《外科植入物 髓內釘系統 第1部分：橫截面為三葉形或V形髓內釘》

YY/T 0019.2-2011 《外科植入物 髓內釘系統 第2部分：髓內針》

YY/T 0591-2011 《骨接合植入物 金屬帶鎖髓內釘》

YY/T 0727.1-2009 《外科植入物 金屬髓內釘系統 第1部分：髓內釘》

YY/T 0727.2-2009 《外科植入物 金屬髓內釘系統 第2部分：鎖定部件》

YY/T 0727.3-2009 《外科植入物 金屬髓內釘系統 第3部分：連接器械及髓腔擴大器直徑的測量》

ISO 5831-1     《外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛造不銹鋼》

ISO 5832-3 《外科植入物 - 金屬材料 - 第3部分：鍛造鈦6鋁4釩合金》

ISO 5832-11《外科植入物 - 金屬材料 - 第3部分：鍛造鈦6鋁7鈮合金》

上述標準包括了適用的相關(guān)標準。不包括根據產(chǎn)品的特點(diǎn)所引用的其他標準。本指導原則中所列標準適用最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

產(chǎn)品的適用范圍應與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并應與臨床評價(jià)資料結論一致。

適用范圍：該產(chǎn)品通常適用于四肢骨骨折髓內固定。根據申報產(chǎn)品具體的適用部位對適用范圍進(jìn)行細化，如：

股骨：適用于股骨干骨折、股骨頸骨折或合并同側股骨干、股骨粗隆間骨折或合并同側股骨干骨折內固定。

肱骨：該產(chǎn)品用于肱骨近端骨、肱骨近端骨折延伸至肱骨干、肱骨近端合并肱骨干骨折的內固定。

脛骨：脛骨干骨折合并移位。

禁忌癥：

1.    髓內釘入口處軟組織嚴重損失；

2.    感染（髓內釘入口處、髓腔、鎖定部件固定處）；

3.    小兒的干骺端骨折；

4.    多數關(guān)節內骨折；

5.    已被證明或懷疑對材料過(guò)敏；

6.    肥胖。超重或肥胖的病人對下肢內植物所產(chǎn)生的負荷，可能導致裝置固定失敗或使裝置失效；

7.    任何能夠增加固定失敗或術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的精神或神經(jīng)肌肉性障礙；

8.    病理性骨折；

9.    手術(shù)禁忌者。

（七）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究                                          

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法，采用的原因及理論基礎。

由于金屬帶鎖髓內釘系統的結構較為復雜，設計驗證要求較多，因此本指導原則著(zhù)重以金屬帶鎖髓內釘為例，介紹相關(guān)產(chǎn)品性能研究資料要求，其他髓內釘產(chǎn)品可參照相關(guān)要求，選擇適用的驗證項目進(jìn)行驗證。

（1） 技術(shù)要求性能制定及性能指標的確定依據

申請人應提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明。對于金屬髓內釘系統產(chǎn)品，申請人應結合臨床適用部位的解剖結構及置釘方式等，提供關(guān)鍵尺寸參數的確定依據，如髓內釘主釘直徑、長(cháng)度，鎖定孔的結構及關(guān)鍵尺寸，鎖釘的直徑和長(cháng)度等。

（2） 力學(xué)性能要求

a.     基本要求

① 主釘的靜態(tài)四點(diǎn)彎曲

試驗用于驗證與髓內釘主釘設計和材料有關(guān)的彎曲強度和彎曲剛度。申請人可以參考YY/T 0591中的要求開(kāi)展相關(guān)試驗。

應關(guān)注該方法的適用性，即該方法特指在沿主體長(cháng)度（WL≥10×直徑）明確定義了均勻開(kāi)放或封閉截面工作長(cháng)度（WL）的帶鎖髓內釘，并且其應用于股骨、脛骨、肱骨等骨干全長(cháng)。

② 主釘的靜態(tài)扭轉試驗

髓內釘扭轉剛度會(huì )對周?chē)呛凸丘鑳鹊妮d荷轉移和應力水平有影響，并且會(huì )影響骨愈合的速率和強度以及長(cháng)期的改建。髓內釘靜態(tài)扭轉試驗用于髓內釘性能的比較。

③ 主釘的彎曲疲勞試驗

在骨支撐不足并且延遲愈合的案例中，髓內釘的循環(huán)彎曲強度會(huì )變得很重要。在這些案例中，在骨愈合并產(chǎn)生足夠的力學(xué)支撐來(lái)降低髓內釘的應力水平之前的幾周時(shí)間內，髓內釘工作長(cháng)度的非支撐區域可能會(huì )產(chǎn)生主應力。髓內釘彎曲疲勞試驗用于確定髓內釘循環(huán)彎曲強度。

④ 鎖定螺釘彎曲疲勞

在植入人體后，鎖釘會(huì )受循環(huán)彎曲力作用，鎖釘的循環(huán)彎曲強度會(huì )變得很重要。鎖釘彎曲疲勞試驗用于確定鎖釘循環(huán)彎曲強度。

⑤ 基于產(chǎn)品適應癥選擇性能研究

由于髓內釘系統在人體中的受力方式及受力水平未知，會(huì )受到多種因素如病人活動(dòng)的程度和類(lèi)型、周?chē)呛蛙浗M織的狀態(tài)、骨折類(lèi)型、病人體重等的影響，而YY 0591中給出的各種力學(xué)性能研究方法并未考慮上述因素，因此申請人很難根據實(shí)驗結果預判產(chǎn)品臨床實(shí)際風(fēng)險，應當結合產(chǎn)品適用部位和結構設計以及骨折分型等，設計相關(guān)力學(xué)性能論證產(chǎn)品設計、尺寸以及材料等性能的合理性。

對于帶鎖髓內釘產(chǎn)品用于股骨近端骨折（如轉子間骨折、轉子下骨折），需選取結構設計的最差情況，評價(jià)拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與髓內釘主釘（下稱(chēng)主釘）連接部位的結構疲勞性能。通過(guò)包埋介質(zhì)將主釘固定在試驗夾具內，夾具內表面帶有防止包埋介質(zhì)旋轉的凹槽設計，使用軟塞將主釘遠端鎖定孔和中空開(kāi)孔封堵，防止包埋介質(zhì)填充。主釘的遠端干部（內外方向）應在夾具的垂直平面內，主釘近端外偏角度模擬臨床使用情況，根據骨折斷面位置的最差情況設置主釘與拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘的連接部位與包埋平面的距離。按照制造商推薦的臨床使用方法將螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強度合適的高分子聚合物）中，根據預設的股骨頭球心與主釘軸線(xiàn)的水平方向距離，將拉力螺釘/螺旋刀片/重建鎖定螺釘與主釘鎖定。將夾具固定在試驗機基座上，傾斜角度可參照ISO 7206-4: 2010標準中規定的內收角度α（10°±1°）和后傾角度β（9°±1°）。確定10⁶次循環(huán)次數的疲勞極限，并結合臨床使用部位的受力情況，說(shuō)明其接受依據。

對于帶鎖髓內釘產(chǎn)品用于股骨、脛骨遠端干部骨折，需選取結構設計的最差情況，評價(jià)遠端鎖定螺釘與主釘的連接部位的結構疲勞性能。將主釘遠端固定在試驗夾具或模擬骨制成的股骨內模型內，根據臨床使用推薦的工作距離最差情況設置骨折斷面與最靠近近端的遠端鎖定孔的距離，置入遠端鎖定螺釘。按照推薦的臨床使用方法將近端螺釘置入股骨頭（聚氨酯泡沫或其他模量和強度合適的高分子聚合物）中，將螺釘與髓內釘鎖定。將夾具固定在試驗機基座上，傾斜角度可參照ISO 7206-4: 2010標準中規定的內收角度α和后傾角度β。確定10⁶次循環(huán)次數的疲勞極限，并結合臨床使用部位的受力情況，說(shuō)明其接受依據。

b.    力學(xué)性能最差情況選擇

結合產(chǎn)品使用部位、結構設計等選擇最差情況進(jìn)行力學(xué)性能研究。最差情形可以借助有限元分析等手段選取。

YY/T 0591中規定的靜態(tài)四點(diǎn)彎曲性能、髓內釘靜態(tài)扭轉試驗、髓內釘彎曲疲勞試驗、鎖定螺釘彎曲疲勞強度試驗等試驗用于對比產(chǎn)品設計、材料及尺寸等性能，建議選取最細的髓內釘和鎖定部件進(jìn)行相關(guān)試驗。如有其他情形，申請人應提供最差情形選擇的合理依據。

c.試驗結果接受條件的確定依據

試驗建議選用對比法，對比試樣可選用已在中國境內上市使用的同類(lèi)器械，產(chǎn)品的材料、性能、結構、組成及適用范圍應具有可比性。

（3） 特殊加工工藝

對于鈦合金產(chǎn)品，若其表面進(jìn)行陽(yáng)極氧化處理，為了評價(jià)表面處理工藝可能對產(chǎn)品性能產(chǎn)生的影響，可按照YY/T 1615《外科植入物鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜通用要求》對材料的基體和陽(yáng)極氧化層進(jìn)行表征。

（4） 產(chǎn)品設計相關(guān)研究

①鎖定部件的切出性能（Cut out）研究

申請人需考慮拉力螺釘/螺旋刀片的設計（如螺紋/螺旋結構設計、組件間的連接結構設計、尺寸規格等）、適用的骨折分型等因素，提供拉力螺釘/螺旋刀片在體外模擬條件下抵抗移位和切出的性能研究資料。試驗方法可參照附錄1。

②作為組合使用的組件材料不相同的，必要時(shí)應考慮電偶腐蝕效應。

YY/T 0591 中要求制造金屬帶鎖髓內釘鎖定部件的材料應與主釘材料一致。因此制造商若采用不同金屬材質(zhì)的鎖釘部件與主釘配合，則需綜合考慮材料的種類(lèi)、產(chǎn)品植入時(shí)間等內容，必要時(shí)開(kāi)展電偶腐蝕性能的研究。

（5） 其他

產(chǎn)品若預期在MRI環(huán)境中使用，建議開(kāi)展MRI兼容性測試，否則應在說(shuō)明書(shū)中予以警示。

2.生物相容性評價(jià)研究

申報產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)，按照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)，在缺乏相關(guān)數據時(shí)，應進(jìn)行必要的生物相容性試驗。

3.滅菌工藝研究

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過(guò)程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

（1）申請人應提交產(chǎn)品有效期研究確認資料，依據《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》（YY/T 0681.1）對產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗和實(shí)時(shí)老化試驗的方式驗證其有效期。產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩定性試驗和加速穩定性試驗應同時(shí)進(jìn)行。如果首次注冊時(shí)提交的是加速老化驗證資料，申請人應繼續實(shí)時(shí)穩定性試驗。當加速老化試驗結果與其不一致時(shí)，應以實(shí)時(shí)穩定性試驗結果為準。

（2）申請人應提交包裝研究資料，依據有關(guān)國內、國外標準（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進(jìn)行分析研究和評價(jià)。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過(guò)程的適應性。

（3）根據《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》的要求，無(wú)論加速穩定性試驗還是實(shí)時(shí)穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統性能檢測兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無(wú)菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無(wú)約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

（八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

需根據YY/T 0316《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》，充分識別金屬髓內釘系統產(chǎn)品的設計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等全生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征,從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

根據金屬髓內釘系統的臨床應用及發(fā)展史，其主要風(fēng)險包括（但不限于）：

髓內釘相關(guān)設計的風(fēng)險包括：結構不合理導致的斷裂、生物相容性、感染、固定失效等；

髓內釘生產(chǎn)的風(fēng)險主要包括：錯誤材料的使用、錯誤部件標記、標簽錯誤、滅菌包裝的密封性、滅菌過(guò)程等。

已識別或可預見(jiàn)導致髓內釘臨床使用風(fēng)險包括：將髓內釘用于禁忌癥或不適宜的患者；大號螺釘太強的壓力；過(guò)度使用切削工具，鈍的切削工具的使用；重復使用一次性器械等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求應包括的主要性能指標

根據金屬髓內釘系統的主要結構特點(diǎn)及預期用途，產(chǎn)品的技術(shù)指標主要包括產(chǎn)品的外觀(guān)、尺寸、物理性能、化學(xué)性能和無(wú)菌性能等。不同申請人的產(chǎn)品參數根據設計要求可有所區別，并根據自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制訂性能指標要求，但不得低于相關(guān)強制性國家標準、行業(yè)標準的要求。具體內容可參見(jiàn)YY 0341標準。

主要性能指標包括：

1.    材料

2.    硬度

3.    不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能

4.    表面質(zhì)量

5.    尺寸

主釘的長(cháng)度、直徑；鎖釘的直徑。

6.    配合性能

包括主釘和鎖釘部件的配合性能及主釘和封帽間的配合性能。

7.    表面經(jīng)陽(yáng)極氧化處理的鈦合金產(chǎn)品

可參考《YY/T 1615－2018 外科植入物鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜通用要求》在技術(shù)要求中規定相關(guān)性能指標。

8.    無(wú)菌（如適用）

按照上述要求，主釘、鎖定部件以及封帽等組件應從上述性能中根據其適應性分別制定相關(guān)性能指標要求。

（十）同一注冊單元內檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

髓內釘主釘、鎖定部件和封帽均應分別進(jìn)行檢測。鎖定部件中拉力螺釘、螺旋刀片、骨栓和鎖定螺釘應分別進(jìn)行檢測。如檢測的樣品不是所申報的所有產(chǎn)品，則應提供典型性樣品的確定依據。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)的要求

1. 根據產(chǎn)品設計方案，明確產(chǎn)品工藝流程，要求企業(yè)提交工藝流程圖，標明產(chǎn)品關(guān)鍵工序和過(guò)程控制點(diǎn)。如：產(chǎn)品的主要工藝有機加工、折彎成型、清洗、包裝、滅菌等工序。

需提供折彎成型、鈦合金產(chǎn)品陽(yáng)極氧化（如涉及）、清洗和精洗以及滅菌等關(guān)鍵工藝和特殊工序的工藝驗證資料。

2. 應要求企業(yè)提交研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的相關(guān)信息，如：場(chǎng)地平面圖。如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（十二）產(chǎn)品臨床評價(jià)要求

注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號附件）的要求選擇合適的臨床評價(jià)路徑提交臨床評價(jià)資料。

1. 同品種醫療器械評價(jià)路徑

在滿(mǎn)足注冊法規要求的前提下，可按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數據對比、分析、評價(jià)，并按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》要求的項目和格式出具評價(jià)報告。

選擇通過(guò)同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)，需首先將申報產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種醫療器械進(jìn)行對比，證明二者之間基本等同。與同品種醫療器械進(jìn)行對比的內容包括定性和定量數據、驗證和確認結果，應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應通過(guò)申報產(chǎn)品自身的數據進(jìn)行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數據、臨床文獻數據、臨床經(jīng)驗數據、針對差異性在中國境內開(kāi)展的臨床試驗的數據，或采用符合要求的海外臨床試驗數據。

2. 臨床試驗評價(jià)路徑

選擇進(jìn)行臨床試驗，則應嚴格按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》進(jìn)行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。

開(kāi)展臨床試驗研究時(shí)，在臨床試驗方案制定中需要考慮的因素：

（1）臨床試驗設計類(lèi)型

建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

對于常規設計的金屬髓內釘系統，鑒于該類(lèi)產(chǎn)品在實(shí)際臨床應用中表現良好，且在研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生本質(zhì)改變，僅在結構設計、表面處理等方面進(jìn)行改進(jìn)或僅僅進(jìn)行仿制，可在臨床試驗設計中應用單組目標值法，即臨床試驗不設立對照組。

（2）臨床試驗觀(guān)察時(shí)間

臨床試驗的持續時(shí)間取決于所有安全性和有效性數據的獲得，應隨訪(fǎng)至骨折的臨床愈合，至少為6個(gè)月，也可根據實(shí)際研究?jì)热?，適當延長(cháng)觀(guān)察時(shí)間。應在術(shù)后7天內、6周、12周、24周進(jìn)行臨床隨訪(fǎng)評估。

（3）臨床試驗評價(jià)指標及判定標準

a.主要評價(jià)指標

主要評價(jià)指標以“產(chǎn)品有效率”為主要評價(jià)指標，將“產(chǎn)品有效”定義為同時(shí)滿(mǎn)足以下要求（a）骨折愈合評價(jià)標準：局部無(wú)壓痛及縱向叩擊痛，局部無(wú)異?；顒?dòng)；術(shù)后24周骨折部位正側位X線(xiàn)片上骨折間隙模糊或消失，或者正側位X線(xiàn)片上可見(jiàn)連續性骨痂越過(guò)骨折線(xiàn)；（b）術(shù)后24周受試產(chǎn)品無(wú)變形或斷裂。

b.次要評價(jià)指標

有效性指標：（a）手術(shù)復位內固定后骨折愈合時(shí)間；（b）手術(shù)醫生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價(jià)，如手術(shù)時(shí)間，切口長(cháng)度，術(shù)中出血量等；

此外，對于關(guān)節周?chē)钦?，可納入功能評分評價(jià)產(chǎn)品的有效性：

i.肱骨骨折采用constant-murley肩關(guān)節功能評分；

ii. 股骨轉子間骨折采用Harris髖關(guān)節功能評分；

iii. 股骨遠端骨折采用AKS膝關(guān)節功能評分；

iv. 脛骨遠端骨折采用Mazur踝關(guān)節功能評分。

安全性指標：隨訪(fǎng)期間應觀(guān)察金屬髓內釘主釘和鎖定部件的變形、斷裂、松動(dòng)，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發(fā)生情況。

（4）病例選擇

a.入選標準

①年齡范圍：一般為18-80歲的患者；

②性別；

③疾病原因：創(chuàng )傷骨折、骨折后畸形愈合或不愈合。

④骨折分型；

b.排除標準

如骨髓炎；病理性骨折；骨折伴有嚴重的軟組織損傷；骨折合并血管損傷；骨折合并骨筋膜室綜合征；嚴重骨缺損；嚴重多發(fā)傷；研究者通過(guò)病史與骨折部位X線(xiàn)片判斷存在嚴重骨質(zhì)疏松；全身系統性疾??；使用化療藥物；接受放射治療；系統性使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素；使用生長(cháng)因子；長(cháng)期使用鎮靜催眠藥（連續使用3個(gè)月以上）；長(cháng)期使用非甾體類(lèi)消炎藥（連續使用3個(gè)月以上）；一年內有酗酒；不能保證在骨折愈合期間戒煙；藥物濫用；研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）；拒絕簽署知情同意書(shū)等。

c.受試者退出標準及退出受試者的處理

退出標準

①受試者撤回知情同意書(shū)；

②研究者認為不再適合繼續進(jìn)行臨床試驗者；

③受試者死亡；

④受試者失訪(fǎng)；

⑤申辦者要求終止試驗。

退出受試者的處理

①記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查、影像學(xué)資料和不良事件等；

②將終止試驗的時(shí)間和原因詳細記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止試驗的受試者必須隨訪(fǎng)至不良事件得到解決或穩定；

④醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范規定的其他相關(guān)事宜。

d.不同部位骨折病例的納入比例

由于上肢和下肢的受力方式、愈合機理以及手術(shù)方式的不同，建議合理分配上下肢病例的納入比例，下肢占比不應低于50%。

（5）對照產(chǎn)品的選擇（如適用）

若選擇隨機對照試驗，對照產(chǎn)品應選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實(shí)并得到公認的來(lái)源于同一廠(chǎng)家生產(chǎn)的同一系統產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設計、適應證與試驗產(chǎn)品具有可比性。應提供對照產(chǎn)品的選擇依據。

（6）樣本量的估算

申請人應提供樣本量足以評價(jià)該類(lèi)產(chǎn)品安全性和有效性的統計學(xué)依據，包括以下內容：同類(lèi)產(chǎn)品臨床認可的主要評價(jià)指標的目標值、受試產(chǎn)品主要評價(jià)指標的預期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計算公式；失訪(fǎng)率的合理估計；使用的統計軟件；引用的參考文獻等。若進(jìn)行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預期療效和臨床認可的非劣效界值；申請人應根據各自產(chǎn)品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統計學(xué)方法及國內外公認的統計學(xué)軟件計算樣本量。

（7）人口統計學(xué)和基線(xiàn)特征

a.人口統計學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

b.臨床療效相關(guān)的基線(xiàn)數據：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類(lèi)、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術(shù)時(shí)間、骨折的臨床癥狀觀(guān)察和局部體征檢查、骨折部位正側位X線(xiàn)檢查，軟組織損傷類(lèi)型（開(kāi)放性/閉合性）、AO分型（組、亞組、限定）等；

c.既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養不良(鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等)、貧血、激素缺乏(生長(cháng)激素、甲狀旁腺素等)、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。

（8）統計分析方法

數據分析時(shí)應考慮數據的完整性。所有簽署知情同意書(shū)并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統計分析。數據的剔除或偏倚數據的處理必須有科學(xué)依據，并在研究方案中預先說(shuō)明。

臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價(jià)指標缺失值的填補方法（如最差值法等）應在方案中予以說(shuō)明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評價(jià)缺失數據對研究結果穩定性的影響。主要評價(jià)指標的分析應同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標的分析應基于安全集。

應在方案中預先寫(xiě)明具體的統計分析方法、統計分析軟件及版本。

計算主要評價(jià)指標的95%置信區間。當受試產(chǎn)品主要評價(jià)指標的95%置信區間下限大于目標值，認為該臨床驗證成功，即受試產(chǎn)品達到行業(yè)認可的目標。若進(jìn)行隨機對照試驗，受試產(chǎn)品與對照產(chǎn)品主要評價(jià)指標差值的95%置信區間下限大于非劣效界值，認為該臨床驗證成功。

對于同一患者存在兩處骨折的情況，應對試驗結果進(jìn)行靈敏度分析，即分別對病例（可以隨機選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進(jìn)行統計分析。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類(lèi)、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系應列表描述。

3.關(guān)于接受境外臨床試驗數據

對于已有境外臨床試驗數據的醫療器械，其臨床試驗如符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》中的情形，可按照該路徑提交臨床評價(jià)資料，以論證產(chǎn)品的安全性和有效性。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

不良事件的原因包含：感染、過(guò)敏反應、周?chē)M織激惹、斷裂、固定失效、內植入變形等。

召回原因涉及包裝、標志及標簽錯誤、產(chǎn)品加工錯誤等原因，相關(guān)單位及部門(mén)可引以為戒，加強生產(chǎn)加工流程管控，減少錯誤的發(fā)生。

（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

金屬髓內釘系統的說(shuō)明書(shū)和標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局局令第6號）和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求。說(shuō)明書(shū)、標簽的內容應當真實(shí)、完整、科學(xué)，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內容必須使用中文，可以附加其他語(yǔ)種。說(shuō)明書(shū)、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數據等應相互一致，并符合相關(guān)標準和規范要求。

產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應依據臨床評價(jià)或臨床試驗的結果進(jìn)行確定。

產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。

說(shuō)明書(shū)的警示中注明MRI內容，明確相關(guān)的試驗結果，提示其存在的風(fēng)險。