摘要：2019年3月1日，國家藥品監管局發(fā)布《生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則》醫療器械臨床試驗指導原則，進(jìn)一步規范產(chǎn)品上市前的臨床試驗，指導產(chǎn)品申請人準備臨床試驗資料。口腔頜面錐形束計算機體層攝影系統是當今最具實(shí)用性的口腔頜面影像設備,它的應用給口腔頜面部疾病的診斷和治療帶來(lái)了革命性的變化，使口腔臨床診斷變得更加容易、更加準確,克服了曲面斷層片的局限,同時(shí)還避免了傳統 CT 諸多不足。以下是該指導原則的詳細內容。

為了進(jìn)一步規范生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導該類(lèi)產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗資料的準備，制訂本指導原則。

本指導原則系對生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品臨床試驗的一般要求，申請人可依據具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗方案的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。本指導原則雖然為該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗及申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但不會(huì )限制醫療器械相關(guān)管理部門(mén)及該類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工作。

本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規的不斷完善，以及生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架技術(shù)和介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)地調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）規定需在中國境內進(jìn)行上市前臨床試驗的生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架。

本指導原則適用于平臺為生物高分子材料的生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如可降解金屬鎂或鐵等）制成的支架，可參考本指導原則中適用的內容開(kāi)展臨床試驗。

二、基本原則

生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）及其他相關(guān)法律、法規的規定。進(jìn)行上市前臨床試驗的生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應已完成必要的、科學(xué)的實(shí)驗室研究和動(dòng)物實(shí)驗驗證，需重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品在體內外的吸收特征。臨床前研究結果應可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗方案

（一）臨床試驗目的

生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗的目的是評價(jià)試驗用可吸收藥物支架是否具有預期的安全性和有效性。由于不同的產(chǎn)品，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗中選擇的安全性和有效性評價(jià)指標也可能不同，因此申請人應在臨床試驗方案中詳細說(shuō)明試驗目的，并應有公認的醫學(xué)文獻資料支持。

（二）臨床試驗總體設計

生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗分為可行性試驗和確證性試驗。

1.可行性試驗

臨床試驗方案的設計應以保證受試者的安全為目的，強調以科學(xué)的嚴謹性為原則。生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應首先進(jìn)行可行性試驗研究，以便根據逐漸積累的結果對后期的確證性試驗設計提供相應的信息。

申請人在設計臨床試驗方案前應對是否需進(jìn)行可行性試驗做充分論證。

以下情況需要進(jìn)行可行性試驗：

（1）申請人尚無(wú)生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準上市，申報產(chǎn)品為企業(yè)首次擬申請上市的生物可吸收藥物支架產(chǎn)品。

（2）申請人已有生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準上市，申報新的生物可吸收藥物支架產(chǎn)品上市，但產(chǎn)品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）、高分子聚合物支架平臺（成分、比例等）與已批準產(chǎn)品相比發(fā)生改變時(shí)。

設計可行性試驗方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)。

（1）可行性試驗可為單個(gè)或系列試驗。

（2）可在一或兩個(gè)臨床試驗機構進(jìn)行，可不設立對照組。

（3）受試人群的選擇應是適應證目標人群中臨床癥狀輕微、耐受能力強、臨床操作安全的人群。

（4）首次應用于人體試驗研究的可行性試驗的樣本量一般不應少于30例，初步觀(guān)察產(chǎn)品的安全性和可行性。

（5）可行性試驗應以安全性評價(jià)為主要目的，建議特別關(guān)注30天和180天靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF）、器械相關(guān)的復合終點(diǎn)（Device oriented Composite Endpoints，DoCE）和至少6個(gè)月的晚期管腔丟失（Late Loss）。

（6）可行性試驗中建議對產(chǎn)品在人體內吸收特性以及內皮覆蓋情況進(jìn)行評價(jià)，如采用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）進(jìn)行評估，產(chǎn)品注冊時(shí)提供長(cháng)期研究數據。

（7）可行性試驗中出現的任何不良事件均應如實(shí)記錄，對于嚴重不良事件應按照法規要求及時(shí)上報；同時(shí)研究者應當及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗。

可行性試驗結束后，申請人決定是否開(kāi)展確證性試驗或重新開(kāi)展可行性試驗。

2.確證性試驗

經(jīng)過(guò)可行性試驗研究后，安全性和可行性得到初步證實(shí)的產(chǎn)品可繼續進(jìn)行確證性試驗，以進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。確證性試驗是一種事先提出假設并對其進(jìn)行檢驗的試驗，應采用前瞻性的多中心試驗。

確證性試驗方案設計應以科學(xué)性和安全、有效為基本原則，主要研究終點(diǎn)應選擇具有臨床意義的主要評價(jià)指標，并根據對照用醫療器械的該指標循證醫學(xué)資料做出檢驗假設并計算樣本量。

目前建議確證性試驗由兩部分組成，其中一部分為隨機對照試驗，另一部分為單臂試驗。

隨機對照試驗為與對照用醫療器械進(jìn)行的以至少12個(gè)月晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對的試驗，對照用醫療器械應選擇公認療效較好的對照用醫療器械。目前可采用平臺為金屬的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架作為對照用醫療器械。隨著(zhù)生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架技術(shù)的發(fā)展，建議選用與受試產(chǎn)品主要功能原理一致的生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架作為對照用醫療器械。

單臂試驗以至少12個(gè)月靶病變失敗率為主要研究終點(diǎn)，樣本量應不少于1000例，其中部分病例可來(lái)源于隨機對照試驗的試驗組。試驗總樣本量應在具有統計學(xué)意義基礎上不少于1200例。兩個(gè)臨床試驗的研究假設均需成立。

境內產(chǎn)品注冊申報時(shí)，申請人應提交隨機對照部分受試者36個(gè)月臨床隨訪(fǎng)結果。

確證性臨床試驗設計中應考慮入選血管直徑、操作技術(shù)（如預擴張、準確評估血管直徑、后擴張）以及適當延長(cháng)雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間等因素。

境外產(chǎn)品已在原產(chǎn)國/生產(chǎn)國獲準上市情況下申請進(jìn)入中國市場(chǎng)，若在境外已完成了設計良好的、前瞻性的臨床試驗，且在同一試驗方案下試驗組樣本量不少于800例，則提供產(chǎn)品在中國境內開(kāi)展的隨機對照試驗研究資料，該研究為與對照用醫療器械進(jìn)行的，以至少12個(gè)月晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對的試驗；境內、外的臨床試驗方案設計應基本一致（如入組/排除標準、隨訪(fǎng)時(shí)間及事件定義等）。產(chǎn)品注冊時(shí)需提供境外臨床試驗12個(gè)月的靶病變失敗率結果及境內臨床試驗36個(gè)月的臨床隨訪(fǎng)結果（含至少12個(gè)月晚期管腔丟失）。若境外臨床試驗資料未能達到上述要求，應參照境內同類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗要求開(kāi)展研究。

除設定上述已提及的主要研究終點(diǎn)外，建議考慮設定以下次要研究終點(diǎn)，如即刻器械/手術(shù)成功率、死亡、心肌梗死、靶血管血運重建（Target Vessel Revascularization，TVR）、支架內血栓、心絞痛、血管舒縮功能等。不同的產(chǎn)品，其臨床試驗評價(jià)指標不同，因此臨床試驗評價(jià)指標的選擇應具有醫學(xué)文獻資料支持，并有醫學(xué)共識。

四、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）

五、編寫(xiě)單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。