3D打印椎間融合器技術(shù)審評要點(diǎn)

 本審評要點(diǎn)旨在指導注冊申請人對3D打印椎間融合器產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本審評要點(diǎn)是對3D打印椎間融合器產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對醫療器械注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

一、適用范圍

本審評要點(diǎn)適用于3D打印椎間融合器產(chǎn)品注冊,3D打印椎間融合器產(chǎn)品通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等增材制造工藝制造。該產(chǎn)品不包括對特殊設計的產(chǎn)品如自穩定型、可撐開(kāi)型、分體組合式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本審評基本要求中相應的技術(shù)內容。

按現行《醫療器械分類(lèi)目錄》，該類(lèi)產(chǎn)品分類(lèi)編碼為13-03-04，管理類(lèi)別為三類(lèi)。

二、基本要求

3D打印椎間融合器可參照《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導原則》、《3D打印人工椎體注冊技術(shù)審查指導原則》等相關(guān)指導原則的要求提交研究資料。

三、風(fēng)險管理

根據YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》，充分識別3D打印椎間融合器產(chǎn)品的設計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過(guò)程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

提供3D打印椎間融合器產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當地實(shí)施，并經(jīng)過(guò)驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當的方法獲得產(chǎn)品設計、制造、出廠(chǎng)后流通和臨床應用的相關(guān)信息。

風(fēng)險管理報告應包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價(jià)匯總表。

四、產(chǎn)品研究

3D打印椎間融合器研究資料需重點(diǎn)關(guān)注以下方面要求：

（一）產(chǎn)品的物理和化學(xué)性能

3D打印椎間融合器的原材料質(zhì)控要求、關(guān)于多孔部分最小結構單元、理化性能研究及缺陷控制、產(chǎn)品的金屬離子析出研究可參考《3D打印人工椎體注冊技術(shù)審查指導原則》和《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》的要求提交研究資料。

（二）產(chǎn)品的機械性能

1. 3D打印椎間融合器的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)試驗

建議按照YY/T 0959標準實(shí)施動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能試驗，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測試報告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測試報告。測試報告應包含測試樣品信息、設備型號、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤(pán)高度、實(shí)際試驗圖片、各個(gè)樣品靜態(tài)測試載荷-位移曲線(xiàn)和動(dòng)態(tài)測試載荷-循壞次數曲線(xiàn)、數據處理、樣品失效模式等相應信息。請考慮不同型號規格融合器的植骨區尺寸（如適用）、側開(kāi)口窗尺寸（如適用）、傾角、長(cháng)度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進(jìn)行上述試驗，并提供選擇依據。請分別提供頸椎和胸腰椎融合器產(chǎn)品的力學(xué)性能試驗結果在臨床應用中可接受的依據，對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的力學(xué)性能差異，以及失效形式的差異，如多孔結構斷裂形式、粉末析出等情況進(jìn)行具體描述，需分析論證可接受性。

2. 3D打印椎間融合器的靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗

建議按照YY/T 0960規定的試驗方法評價(jià)3D打印椎間融合器在靜態(tài)軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。

3. 3D打印椎間融合器的抗沖擊性能

考慮到3D打印椎間融合器在打入椎體間隙時(shí)，敲擊可能造成融合器多孔結構、多孔結構與實(shí)體結合處發(fā)生斷裂失效，建議結合椎間融合器結構設計（多孔結構和實(shí)體結構）、持取器與融合器的機械配合設計、不同設計的植入椎間隙的阻力等因素，提供產(chǎn)品的抗沖擊性能研究資料。

4. 3D打印椎間融合器的防脫出性能

考慮3D打印椎間融合器在植入初期未形成骨長(cháng)入的情況下存在脫出的風(fēng)險，建議結合椎間融合器表面防脫出結構設計，提供3D打印椎間融合器的防脫出性能研究資料。

（三）生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)，需結合產(chǎn)品耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)，必要時(shí)根據GB/T 16886系列標準進(jìn)行生物學(xué)試驗。

（四）熱原和細菌內毒素

考慮到3D打印椎間融合器多孔結構可能存在殘留粉末和細菌尸體，需要針對熱原和細菌內毒素進(jìn)行驗證。

（五）MRI相容性測試

如申請人對申報產(chǎn)品進(jìn)行了MRI相容性的相關(guān)驗證，應根據研究報告，列出MRI試驗設備、磁場(chǎng)強度、比吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力及偽影評估結果。如申請人未對申報產(chǎn)品進(jìn)行MRI相容性的相關(guān)驗證，應重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估。并在說(shuō)明書(shū)的警示中注明相關(guān)內容，提示其存在的風(fēng)險。

（六）清洗和滅菌研究

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應根據產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時(shí)應采用破壞性試驗對其清洗方法進(jìn)行驗證?？紤]到增材制造工藝的復雜性，其多孔結構的清洗工藝驗證應由申請人完成。

（七）穩定性研究

3D打印椎間融合器的有效期驗證可參考《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》。

（八）動(dòng)物試驗

3D打印椎間融合器產(chǎn)品多孔結構特征對骨長(cháng)入效果的影響，關(guān)注植入后新骨形成、界面結合情況、骨長(cháng)入深度、骨長(cháng)入時(shí)間、局部組織反應的評價(jià)等。如無(wú)法通過(guò)與已上市產(chǎn)品的多孔結構特征進(jìn)行等同性論證，通過(guò)動(dòng)物試驗證明該多孔結構對骨生長(cháng)的效果。如需開(kāi)展動(dòng)物試驗研究，需按照《醫療器械動(dòng)物試驗研究技術(shù)審查指導原則》（第一部分：決策原則和第二部分：實(shí)驗設計、實(shí)施質(zhì)量保證）進(jìn)行，并遵循3R原則；需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。

五、臨床研究

該產(chǎn)品目前尚不屬于《醫療器械監督管理條例》中規定的免于進(jìn)行臨床評價(jià)的產(chǎn)品情形，申請人需按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求選擇合適的臨床評價(jià)路徑提交臨床評價(jià)資料。臨床評價(jià)可以根據產(chǎn)品特征、臨床風(fēng)險、已有臨床數據等情形，通過(guò)開(kāi)展臨床試驗，或者通過(guò)對同品種醫療器械臨床文獻資料、臨床數據進(jìn)行分析評價(jià)，證明醫療器械安全、有效。

（一）同品種醫療器械評價(jià)路徑

詳見(jiàn)《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》中通過(guò)同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)的要求。

（二）臨床試驗評價(jià)路徑

對于選擇開(kāi)展臨床試驗的情況，可參照《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導原則》、《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》、《醫療器械臨床試驗設計指導原則》等指導原則的相關(guān)內容，并提交完整的臨床試驗資料。

申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗資料。

六、說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》要求，還應符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

七、其他

3D打印椎間融合器產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求可參考《3D打印人工椎體注冊技術(shù)審查指導原則》和《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》的要求提交研究資料。詳述3D打印椎間融合器產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。對增材制造醫療器械的生產(chǎn)和驗證過(guò)程，如設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝、清洗工藝等方面進(jìn)行控制。