血管內導管、導絲和輸送系統潤滑涂層的醫療器械注冊審評要點(diǎn)

為減少器械與血管之間的摩擦，潤滑涂層已廣泛用于血管內導管、導絲和輸送系統等血管介入器械表面。潤滑涂層在血管介入器械的應用可以改善介入器械表面生物相容性、減少對血管壁的損傷、降低介入過(guò)程對血液層流動(dòng)的干擾，使介入器械更好地通過(guò)迂曲血管部位并降低手術(shù)的難度。但是在某些情況下，涂層可能會(huì )自器械表面分離從而導致不良事件發(fā)生。近年相繼有報道關(guān)注涂層剝落，其危害包括患者體內涂層碎片的殘留，局部組織反應和血栓形成，甚至包括肺、心肌栓塞、栓塞性中風(fēng)、組織壞死和死亡等嚴重不良事件[1-4]。
　　介入導絲、導管及輸送系統在臨床使用時(shí)通常會(huì )在血管中來(lái)回移動(dòng)從而準確到達病變部位，其潤滑涂層的穩定性貫穿產(chǎn)品整個(gè)生命周期，也是產(chǎn)品安全性、有效性評價(jià)，醫療器械注冊技術(shù)審評重點(diǎn)關(guān)注內容之一。本文將從器械描述、性能驗證、技術(shù)要求、涂層工藝及有效期驗證、說(shuō)明書(shū)及標簽這幾個(gè)方面進(jìn)行梳理。

　　一、器械描述
　　除了該類(lèi)產(chǎn)品常見(jiàn)申報資料中的器械描述之外，應明確產(chǎn)品是否含有涂層，并提交涂層所有相關(guān)信息。涂層信息主要包括涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）、涂層在器械上的位置（例如近端或遠端）及涂層長(cháng)度、涂層涂覆方式及涂覆過(guò)程所用試劑。在與同類(lèi)產(chǎn)品比較時(shí)應提交關(guān)于涂層上述特性的比較。
　　一般來(lái)說(shuō)，涂層成分應為有長(cháng)期醫療器械安全應用史的化學(xué)物質(zhì)，若未能提交醫療器械安全應用史，應對涂層進(jìn)行全面的化學(xué)表征分析及毒理學(xué)評價(jià)。涂層成分通常包含涂層、溶劑以及交聯(lián)劑等，涂層成分如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等通常為高分子聚合物，建議在原材料質(zhì)量控制標準中明確涂層材料聚合物的單體殘留，提供供應商出具的紅外光譜等測試證明。
　　帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統產(chǎn)品通常與特定尺寸的輔助器械一起使用，尺寸不匹配可能會(huì )導致涂層損壞和不良事件，建議明確配合使用產(chǎn)品的尺寸信息。
　　涂層通常是為特定用途而設計、標記和指示的。用于外周血管系統器械的涂層和性能可能與用于神經(jīng)血管系統的器械不同。如果沒(méi)有相關(guān)安全性的信息，建議考慮在適用范圍增加“涂層器械的安全性和有效性在xx血管區域尚未確定”的說(shuō)明。
　　二、性能研究
　　帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統，應對涂層的潤滑性能及穩定性能進(jìn)行驗證。建議在模擬使用后評估涂層的穩定性，穩定性能的驗證可與微粒污染性能進(jìn)行聯(lián)合評價(jià)。若適用，建議明確涂層與所測微粒成分的相關(guān)性。產(chǎn)品的潤滑性和涂層穩定性是一對相互制約的平衡關(guān)系，設計時(shí)對于涂層性質(zhì)、結合方式、涂覆厚度均應予以考量，技術(shù)審評宜對潤滑性和涂層穩定性?xún)煞矫嫱ㄟ^(guò)涂層厚度進(jìn)行閉環(huán)分析。
　　1.涂層潤滑性能
　　植介入產(chǎn)品涂層的引入是為減少產(chǎn)品在血管內的摩擦，評估摩擦力和摩擦系數大小是常用評價(jià)潤滑性能的指標。關(guān)于血管介入產(chǎn)品摩擦系數測試尚無(wú)專(zhuān)門(mén)標準，可參考《YY/T1536-2017非血管內導管表面滑動(dòng)性能評價(jià)用標準試驗模型》并結合導絲/導管本身特性進(jìn)行試驗及評價(jià)，樣本量應有統計學(xué)考慮，摩擦系數測試結果應穩定且具有復現性。此外，由于涂層改變了產(chǎn)品表面的親水性能，接觸角測試也不失為一種直觀(guān)的性能驗證[5]。
　　在模擬使用過(guò)程，通常會(huì )對介入產(chǎn)品的推送和回撤性能進(jìn)行評估，該性能項目中推送力的分析也可對涂層潤滑性能提供一定的支持依據。
　　2.涂層均勻性
　　介入導絲、導管及輸送系統潤滑涂層厚度通常約幾個(gè)微米左右，采用浸漬或噴涂工藝。涂層均勻性也是確保涂層安全有效性的重要評價(jià)參數。常見(jiàn)評估方式除了外觀(guān)檢測表面均勻光滑無(wú)毛刺無(wú)脫落外，還有通過(guò)千分尺測厚度、涂層表面質(zhì)量測定、剛果紅染色檢測、掃描電鏡觀(guān)察等評價(jià)涂層的均勻性。目前尚無(wú)統一標準對涂層均一性進(jìn)行驗證，隨著(zhù)技術(shù)發(fā)展評價(jià)方法也宜與時(shí)俱進(jìn)。
　　3.涂層牢固度
　　目前尚無(wú)標準的方法進(jìn)行涂層牢固度評價(jià)。由于使用環(huán)境液體浸泡及使用過(guò)程中的摩擦是導致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用前后評估涂層的穩定性，穩定性能的驗證可與微粒污染性能進(jìn)行聯(lián)合評價(jià)。常見(jiàn)方法包括在模擬使用后通過(guò)染料染色檢測涂層完整性；通過(guò)在模型中進(jìn)行模擬使用獲得微粒測試的結果來(lái)評價(jià)涂層剝落情況，包括不同粒徑范圍的微粒計數；針對微粒成分，可通過(guò)一定過(guò)濾孔徑的濾網(wǎng)，收集過(guò)濾物并對成分進(jìn)行分析。
　　除上述潤滑性能、均勻性及涂層牢固度外，還建議考慮涂層是否改變導管類(lèi)產(chǎn)品的水合性。
　　生物學(xué)評價(jià)中應對涂層成分、涂覆過(guò)程工藝殘留物進(jìn)行詳細說(shuō)明，在生物試驗制樣描述應明確樣品制備是否涵蓋涂層部分。
　　三、技術(shù)要求
　　應在技術(shù)要求中明確涂層信息內容，包括涂層成分、涂層類(lèi)型及長(cháng)度等信息。
　　帶有潤滑涂層的介入產(chǎn)品，其化學(xué)性能的評價(jià)目前仍主要參考GB/T 14233.1—2008《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》的測試方法以及GB 19335—2016《一次性使用血路產(chǎn)品 通用技術(shù)條件》中化學(xué)五項指標要求[6]。由于涂層物質(zhì)導致化學(xué)性能中還原物質(zhì)、紫外吸光度等項目檢測結果異常時(shí)，可不在技術(shù)要求中對終產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)化學(xué)性能要求,但要在性能驗證資料中給出證據，比如確認其化學(xué)性能試驗結果是否受到涂層的干擾，同時(shí)結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數據進(jìn)行綜合評價(jià)。
　　此外，根據不同涂層材料的特性和用途，可針對涂層特殊性能增加相關(guān)的技術(shù)要求項目。
　　四、涂層工藝驗證
　　在工藝驗證中，建議對涂層的固化方式進(jìn)行闡述，并對影響涂層固化效果的工藝參數進(jìn)行評估。常見(jiàn)的固化影響參數包括產(chǎn)品表面清潔度、環(huán)境濕度、溶液粘度等，對于光固化涂層，還應評價(jià)紫外線(xiàn)能量；而浸漬參數通?？紤]浸提速度、固化時(shí)粘轉速度、底層及表層固化時(shí)間等。應經(jīng)過(guò)工藝驗證得出最適條件的參數[7]。
　　五、貨架有效期驗證
　　由于涂層成分獨特的物理化學(xué)性能，需明確滅菌方式及加速老化條件是否會(huì )對涂層產(chǎn)生影響。在貨架有效期驗證時(shí)，建議對加速老化或者實(shí)時(shí)老化后產(chǎn)品性能驗證項目增加涂層相關(guān)性能的評價(jià)，從而保證在器械在貨架有效期內涂層的安全有效性。
　　六、說(shuō)明書(shū)及標簽
　　帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統產(chǎn)品，建議針對涂層增加相關(guān)警告、明確相關(guān)注意事項及準備步驟，并對可能的不良事件進(jìn)行預警?？蓞⒖糉DA發(fā)布的《帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統——標簽標識要求》指南，在說(shuō)明書(shū)及標簽中增加相關(guān)警示內容[8]。
　　總結
　　在審評過(guò)程中宜根據臨床使用部位解剖特點(diǎn)及使用過(guò)程等具體情況對器械潤滑涂層的脫落風(fēng)險進(jìn)行不同考慮。比如用于輸送經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣膜的導絲，由于在大血管內較易通過(guò)，其涂層脫落的風(fēng)險相對較低，而用于迂曲冠狀動(dòng)脈及神經(jīng)血管的導絲以及用于狹窄病變的血管內器械，在反復通過(guò)狹窄迂曲血管的使用過(guò)程造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險可能相對較高，因而在涂層耐久性評價(jià)時(shí)確定的評價(jià)方法及標準也宜分別考慮。對于已上市含潤滑涂層的血管內器械，涂層成分及涂覆方式發(fā)生改變時(shí)建議進(jìn)行許可事項變更。
　　總之，潤滑涂層安全有效性是心血管介入器械產(chǎn)品安全有效性的重要部分，只有從各相關(guān)方面都進(jìn)行關(guān)注并設置具體的考量點(diǎn)，才能將涂層帶來(lái)的風(fēng)險降至最低。