2021年9月6日，為規范醫療器械注冊產(chǎn)品技術(shù)審評，指導注冊申請人進(jìn)行增材制造金屬植入物產(chǎn)品注冊申報藥監總局發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《增材制造金屬植入物質(zhì)量均一性注冊審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。

增材制造金屬植入物質(zhì)量均一性注冊審查指導原則

（征求意見(jiàn)稿）

增材制造（也稱(chēng)三維打印、3D打?。┦且粋€(gè)涉及多物理場(chǎng)相互耦合作用的制造過(guò)程，其制造產(chǎn)品的質(zhì)量穩定性受較為復雜且繁多的因素所影響。增材制造金屬植入物質(zhì)量均一性是指經(jīng)增材工藝（包括熱處理、表面處理）制造的金屬植入物產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“植入物”）打印質(zhì)量的一致性，主要體現于植入物在成形室的不同位置、不同成形方向、同一工藝參數下產(chǎn)品間，以及產(chǎn)品質(zhì)量與設計預期間的一致性。為指導注冊申請人對增材制造金屬植入物的質(zhì)量均一性更好地進(jìn)行風(fēng)險識別和控制，同時(shí)為審評機構對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考，助力該類(lèi)產(chǎn)品的創(chuàng )新發(fā)展，特制定本指導原則。

本指導原則是對增材制造金屬植入物注冊申報時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量均一性的一般要求，不對其具有約束性，申請人需依據具體產(chǎn)品的特性（如實(shí)體、多孔、特定結構等）和臨床實(shí)際使用情況確定本指導原則各項要求的適用性，并針對產(chǎn)品特性充分考慮最差情形而進(jìn)一步充實(shí)和細化注冊申報資料的相關(guān)內容。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于采用粉末床熔融工藝，包括選區激光熔融（SLM）、電子束熔化（EBM）制造的用于患者匹配醫療器械的金屬植入物。其他增材制造工藝和定制式醫療器械不屬于本指導原則范圍，但相關(guān)產(chǎn)品或情形可參照本指導原則的適用部分。

二、質(zhì)量均一性的基本要求

質(zhì)量均一是為了確保在同一增材制造工藝參數下，植入物產(chǎn)品間及產(chǎn)品與設計預期的質(zhì)量差異在可接受的偏差范圍內。申請人需明確所評價(jià)或對比產(chǎn)品的典型性（如不同位置、不同方向、不同批次等），并確定可接受的偏差范圍。

在性能研究中，申請人需對產(chǎn)品在化學(xué)成分、幾何結構、顯微組織、力學(xué)性能等方面的一致性進(jìn)行評價(jià)或對比。具體包含：化學(xué)成分、尺寸、多孔結構、內部質(zhì)量（缺陷、金屬粉末殘留等）、顯微組織、表面質(zhì)量（表面缺陷、表面粗糙度）、動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能（剪切性能、壓縮性能、拉伸性能、彎曲性能、扭轉性能）、耐腐蝕性和金屬離子析出等。

注：增材制造金屬植入物在進(jìn)行質(zhì)量均一性評價(jià)時(shí)，成形方向和位置的描述可參考ISO/ASTM 52921中的規定，并在各研究中詳細記錄試樣成形位置、成形方向以及取樣方向等信息。

（一）化學(xué)成分

提供植入物化學(xué)成分信息及符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準（如有相關(guān)標準），提供由相關(guān)標準推薦方法進(jìn)行的化學(xué)成分測試結果。對于無(wú)適用標準產(chǎn)品，還需提供化學(xué)成分含量接受限制定依據并開(kāi)展化學(xué)成分檢測方法學(xué)研究和驗證。產(chǎn)品間化學(xué)成分的波動(dòng)需在可接受的范圍內。

（二）尺寸

明確植入物的尺寸，用通用量具、專(zhuān)用檢具或測量?jì)x器檢測，不同產(chǎn)品均需符合相應的設計尺寸及公差要求。

（三）多孔結構

評價(jià)植入物的多孔結構特征，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、內部連通性等，不同產(chǎn)品均需符合質(zhì)控要求。

（四）內部質(zhì)量

采用合適的方法進(jìn)行內部質(zhì)量（缺陷、金屬粉末殘留等）的檢測，并記錄樣品成形方向及擺放位置，不同產(chǎn)品的測試結果均需符合質(zhì)控要求。

（五）顯微組織

明確植入物顯微組織特征（適用于含有全致密實(shí)體結構的植入物）。需明確樣品在熱處理等工藝過(guò)程與植入物產(chǎn)品實(shí)現過(guò)程的一致性。取樣時(shí)，需從相應產(chǎn)品或隨爐樣上取樣，記錄試樣成形位置、成形方向，以及取樣方向，取樣觀(guān)察面需至少包含沿成形方向面和垂直成形方向面，不同觀(guān)察面的差異需在可接受范圍內。

（六）表面質(zhì)量

需對植入物表面為非機加工還是機加工表面（不包括內表面）進(jìn)行識別和明確，對有質(zhì)量不均一風(fēng)險的表面予以臨床可接受性評價(jià)，確保差異在可接受范圍。

（七）表面粗糙度

需對植入物的表面粗糙度進(jìn)行檢測（適用于含有全致密實(shí)體表面的植入物），不同產(chǎn)品的測試結果均需符合設計要求和臨床需求。

（八）力學(xué)性能

需對植入物的力學(xué)性能進(jìn)行評價(jià)，包括動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能（剪切性能、壓縮性能、拉伸性能、彎曲性能等性能、扭轉性能），申請人可根據植入物特性選擇測試項目開(kāi)展檢測和研究，測試項目需覆蓋臨床需求。測試結果需符合所制定的數值波動(dòng)范圍，同時(shí)需明確該范圍的臨床可接受性。取樣時(shí)需注意選取不同方向及位置的測試樣品進(jìn)行測試對比，闡述不同方向及位置力學(xué)性能的差異。

上述性能指標測試時(shí)可在植入物上直接取樣，也可采用同爐批次樣塊、可代表植入物的打印試樣等替代植入物開(kāi)展檢測，闡述選擇樣塊/試樣與植入物的一致性，檢測樣塊需可代表植入物化學(xué)成分、多孔結構等方面特征。對需經(jīng)表面處理、熱處理等工藝的植入物，需選擇與其工藝一致的樣塊進(jìn)行檢測。

（九）耐腐蝕性和金屬離子析出

植入物的表面形貌、物相組成與成形方向相關(guān)，從而導致耐腐蝕性存在差異，因此需對植入物的耐腐蝕性和金屬離子析出的可能性及行為進(jìn)行研究，不同情形均需滿(mǎn)足臨床可接受性。

三、質(zhì)量均一性的工藝要求

在性能研究中，申請人需對增材制造所使用的軟件、設備、粉末原材料、增材制造工藝及后處理工藝、人員等方面可能造成質(zhì)量不均一的典型要素進(jìn)行闡述，說(shuō)明影響因素、可能的風(fēng)險、質(zhì)控指標等。申請人需明確經(jīng)驗證的數值可波動(dòng)范圍及臨床可接受性。此部分研究需結合本指導原則第二部分的要求開(kāi)展。

（一）  植入物質(zhì)量均一性工藝要求相關(guān)要素

1.軟件

增材制造所使用的模型文件需符合GB/T 35352的要求，需對三維設計軟件輸出的模型文件進(jìn)行驗證，包括不同軟件輸出模型的一致性以及輸出模型文件與增材制造設備之間的兼容性，確保輸出模型數據的正確性、完整性和可重復性，需明確所使用軟件名稱(chēng)和版本號。當軟件需要更新及升級時(shí)，也必須進(jìn)行再次確認。

2.設備

需明確增材制造過(guò)程及熱處理、表面處理所使用的設備，并建立完善的設備安裝確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環(huán)境中被正確地使用。定期對設備的控制程序進(jìn)行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免由控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，需及時(shí)確認。需闡述不同設備使用同一工藝參數進(jìn)行制造產(chǎn)品質(zhì)量之間的差異性，并明確差異的控制方法和臨床可接受性。

3.粉末原材料

粉末作為產(chǎn)品成形的原材料，其特性直接影響產(chǎn)品的各項性能。需提供詳細的材質(zhì)單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等，并需明確其所符合的標準。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質(zhì)證明文件、供銷(xiāo)關(guān)系證明文件（供銷(xiāo)協(xié)議）、質(zhì)量標準及驗證報告。申請人需對粉末可回收次數、新舊粉末混合比例（如適用）等進(jìn)行規定，并提供同批次粉末連續使用以及不同批次粉末對打印過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量均一性影響的驗證資料。

（二）  植入物質(zhì)量均一性相關(guān)工藝參數要求

1.增材制造工藝參數

根據選用的增材制造工藝并結合植入物性能要求，明確增材制造工藝參數，并對工藝參數進(jìn)行驗證，證明使用該參數制造的產(chǎn)品性能能夠滿(mǎn)足預期性能要求，并驗證增制造工藝的穩定性。如果工藝參數發(fā)生變化，需論證相關(guān)性能不低于原有要求。

研究下列參數對植入物質(zhì)量均一性的影響，包括植入物在打印空間中的能量源功率密度、放置位置、成形方向、打印層厚、放置間距、打印支撐物的位置、類(lèi)型和數量等，并考慮多批次連續/不連續加工對工藝穩定性的影響。

2.后處理工藝參數

因增材制造的成形原理與傳統的機加工成形原理不同，導致其生產(chǎn)的產(chǎn)品性能受到一定影響，例如：極高的冷卻速度使Ti-6Al-4V中生成了小晶團尺寸的針狀α'結構，這延遲了塑性變形的開(kāi)始，從而造成了Ti-6Al-4V的高強度和較低的延展性，需通過(guò)熱處理工藝來(lái)優(yōu)化金相結構，使其具備更好的力學(xué)性能。熱處理工藝作為特殊工藝，申請人需結合自身產(chǎn)品的性能要求，選擇合適方法并進(jìn)行驗證。后處理還可能包括機加工、熱等靜壓、支撐物或殘留粉末的去除、清洗及表面處理等。需評估后處理工藝對植入物質(zhì)量均一性的影響，并制定相應的質(zhì)量控制方法和流程。

四、參考文獻

[1] GB/T 5168, α-β鈦合金高低倍組織檢驗方法[S].

[2] GB/T 10128, 金屬材料 室溫扭轉試驗方法[S].

[3] GB/T 13298-2015, 金屬顯微組織檢驗方法[S].

[4] GB/T 13810, 外科植入物用鈦及鈦合金加工材[S].

[5] GB/T 18851.1, 無(wú)損檢測 滲透檢測 第1部分：總則[S].

[6] GB/T 35351-2017, 增材制造 術(shù)語(yǔ)[S].

[7] GB/T 35352-2017, 增材制造 文件格式[S].

[8] GB/T 37698-2019,增材制造 設計 要求、指南和建議[S].

[9] GB／T 36984-2018, 外科植入物用多孔金屬材料X射線(xiàn)CT檢測方法[S].

[10] YY 0117.2, 外科植入物 骨關(guān)節假體鍛、鑄件ZTi6A14V鈦合金鑄件[S].

[11] YY 0117.3, 外科植入物 骨關(guān)節假體鍛、鑄件 鈷鉻鉬合金鑄件[S].

[12] YY 0605.12, 外科植入物 金屬材料 第12部分:鍛造鈷-鉻-鉬合金[S].

[13] HB 6573-1992, 熔模鋼鑄件用標準參考射線(xiàn)底片[S].

[14] ISO 5832-3:2016, Implants for surgery–Metallic materials–Part 3: Wrought titanium 6-aluminium 4-vanadium alloy[S].

[15] UNI EN ISO 16371-2:2017, “Non-destructive testing —Industrial computed radiography with storage phosphor imaging plates General principles for testing of metallic materials using X-rays and gamma rays”[S].

[16] ISO17296-4-2014, Additive manufacturing‐general principles–part 4 overview of data processing[S].

[17] ASTME539-11, Standard Test Method for Analysis of Titanium Alloys by X-Ray Fluorescence Spectrometry[S].

[18] ASTME1409, Standard Test Method for Determination of Oxygen and Nitrogen in Titanium and Titanium Alloys by Inert Gas Fusion[S].

[19] ASTME1447-09, Standard Test Method for Determination of Hydrogen in Titanium and Titanium Alloys by Inert Gas Fusion Thermal Conductivity/Infrared Detection Method[S].

[20] ASTM E1941 – 10, Standard Test Method for Determination of Carbon in Refractory and Reactive Metals and Their Alloys by Combustion Analysis[S].

[21] ASTM E2371-13, Standard Test Method for Analysis of Titanium and Titanium Alloys by Direct Current Plasma and Inductively Coupled Plasma Atomic Emission Spectrometry (Performance-Based Test Methodology) [S].

[22] ASTMF136-13, Standard Specification for Wrought Titanium-6Aluminum-4Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) Alloy for Surgical Implant Applications (UNS R56401) [S].

[23] ASTMF2924-12, Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion[S].

[24] ASTMF3001-14, Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed Fusion[S].

五、起草單位

   國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心