用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則咨詢(xún)問(wèn)答

一、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》制定的背景是什么？

　　為支持和鼓勵罕見(jiàn)病防治相關(guān)醫療器械的研發(fā)，滿(mǎn)足臨床所需，根據中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號）、醫療器械注冊管理相關(guān)要求，制定本指導原則。

　　二、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》制定的目的是什么？

　　本指導原則旨在規范注冊申請人及審查人員對用于罕見(jiàn)病防治醫療器械產(chǎn)品的注冊申報和審評審批，以患者受益為中心，科學(xué)解決用于罕見(jiàn)病防治醫療器械的臨床評價(jià)難點(diǎn)，合理減免臨床，以附帶條件批準方式促進(jìn)該類(lèi)產(chǎn)品盡快用于臨床，使罕見(jiàn)病患者受益。

　　三、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》的適用范圍是什么？

　　本指導原則僅適用于罕見(jiàn)病防治相關(guān)用途的醫療器械（含體外診斷試劑）注冊及相關(guān)許可事項變更申請。本指導原則中所指罕見(jiàn)病為國家衛生健康委員會(huì )、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局聯(lián)合公布的罕見(jiàn)病目錄中所包含的疾病。

　　四、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》的溝通交流有哪些要求？

　?。ㄒ唬┥暾埲嗽谧陨陥笄?，可向相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)審評部門(mén)提出溝通交流申請，以對本指導原則的適用性以及應采取的臨床評價(jià)路徑進(jìn)行確認。針對適用于本指導原則的注冊申報項目，如需要，申請人可針對重大技術(shù)問(wèn)題、重大安全性問(wèn)題、臨床試驗方案等向技術(shù)審評部門(mén)進(jìn)一步提出溝通交流申請。

　?。ǘ┰跍贤ń涣魃暾垥r(shí)，應提交前期研究資料以及需溝通交流的問(wèn)題，可包含：

　　  1.罕見(jiàn)病的背景研究資料（如發(fā)病原因、臨床癥狀、流行病學(xué)特征、研究進(jìn)展等）；

　　  2.擬申報產(chǎn)品的技術(shù)原理；

　　  3.前期安全有效性研究總結；

　　  4.現有診療方法或同類(lèi)產(chǎn)品介紹及申報產(chǎn)品優(yōu)勢；

　　  5.產(chǎn)品風(fēng)險分析資料；

　　  6.需溝通交流的問(wèn)題及擬采取的解決方案。

　?。ㄈ┘夹g(shù)審評部門(mén)必要時(shí)參照審評機構與注冊申請人會(huì )議溝通制度等相關(guān)程序召開(kāi)專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì )，對申請人提出的技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行討論。

　?。ㄋ模┥暾埲伺c技術(shù)審評部門(mén)的溝通交流應有相應記錄，溝通交流內容應經(jīng)雙方書(shū)面確認。申請人在遞交注冊申報資料時(shí)，應將該產(chǎn)品前期溝通交流記錄及相關(guān)問(wèn)題的解決情況進(jìn)行說(shuō)明，并作為注冊資料申報。

　　五、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》的臨床前研究要注意什么？

　?。ㄒ唬┽槍ι陥螽a(chǎn)品所防治的罕見(jiàn)病提供詳細的研究背景資料，包括疾病的發(fā)病原因、臨床癥狀、流行病學(xué)特征及該罕見(jiàn)病相關(guān)診斷及有效的治療方法，明確現有方法臨床應用的優(yōu)缺點(diǎn)。該研究資料可以是申請人的科學(xué)研究結果或相關(guān)文獻資料的總結。

　?。ǘ┏浞株U述申報產(chǎn)品的作用機理，明確申報產(chǎn)品使用時(shí)潛在的風(fēng)險，并進(jìn)行充分的臨床前評估，產(chǎn)品臨床前研究應能夠確認產(chǎn)品風(fēng)險在可接受范圍內。

　?。ㄈ┨峁┥陥螽a(chǎn)品詳細的研究資料，在產(chǎn)品性能研究過(guò)程中建議采用模擬試驗，以驗證產(chǎn)品在模擬條件下使用的性能，同時(shí)論證模擬參數的合理性。如有必要應開(kāi)展相應的細胞試驗及動(dòng)物試驗。產(chǎn)品研究資料應能夠證明產(chǎn)品的可能有效性。

　?。ㄋ模┨峁┥陥螽a(chǎn)品與現有的診斷及治療方法（如有）和已上市同類(lèi)產(chǎn)品（如有）充分的比較研究資料，并明確申報產(chǎn)品優(yōu)勢與患者受益情況。

　　六、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》的免于臨床試驗基本原則有哪些？

　?。ㄒ唬┽槍τ糜诤币?jiàn)病治療的醫療器械，其臨床前經(jīng)過(guò)充分的研究或有其他證據能夠確定患者使用該器械受益顯著(zhù)大于風(fēng)險的，企業(yè)在與技術(shù)審評部門(mén)進(jìn)行溝通的前提下，根據技術(shù)審評部門(mén)的意見(jiàn)，可免于進(jìn)行臨床試驗。

　?。ǘ┽槍σ延型?lèi)產(chǎn)品上市的醫療器械（不含體外診斷試劑），可采用同品種比對的方式對其臨床應用的安全有效進(jìn)行評價(jià)；針對免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑產(chǎn)品，可采用同品種比對方式對其臨床樣本檢測性能進(jìn)行確認。上述評價(jià)過(guò)程所選擇的同品種產(chǎn)品的安全有效性已得到充分驗證。

　?。ㄈ┽槍惩庖焉鲜械挠糜诤币?jiàn)病防治的醫療器械，其境外臨床試驗數據如滿(mǎn)足《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》，可在注冊時(shí)作為臨床試驗資料申報，如技術(shù)審評過(guò)程中審評部門(mén)認為產(chǎn)品上市前無(wú)需再補充境內臨床試驗的，可免于臨床試驗。

　　七、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》的臨床試驗基本原則有哪些？

　?。ㄒ唬┡R床試驗范圍

　　用于罕見(jiàn)病防治的醫療器械，如其臨床前研究不能證明該產(chǎn)品臨床應用患者受益顯著(zhù)大于風(fēng)險，應進(jìn)行臨床試驗。

　　臨床試驗應重點(diǎn)關(guān)注受試者受益情況，同時(shí)，對產(chǎn)品臨床應用安全性進(jìn)行評估，所需罕見(jiàn)病病例數量可酌情減少。

　　用于罕見(jiàn)病診斷的醫療器械其適用人群除罕見(jiàn)病患者還包括疑似罕見(jiàn)病患者、正常人等人群，應考慮此部分人群的風(fēng)險受益，并進(jìn)行充分的臨床驗證。

　?。ǘ┡R床試驗機構

　　申請人應根據疾病流行病學(xué)特征、發(fā)病原因、發(fā)病年齡及相關(guān)診療手段等選擇多家醫療器械臨床試驗機構進(jìn)行臨床試驗。所選臨床試驗機構應在該疾病診斷或治療方面具有明顯優(yōu)勢。

　?。ㄈ┡R床試驗要求

　　臨床試驗應依據產(chǎn)品特性設置臨床應用安全有效性評價(jià)要求，此外還應關(guān)注試驗用醫療器械的患者可接受度、對患者可能造成的危害及不同醫療機構之間使用差異等。

　　1.用于治療罕見(jiàn)病的醫療器械

　　針對目前尚無(wú)有效治療手段的罕見(jiàn)病，申報產(chǎn)品在臨床試驗中應明確治療效果的判定標準及制定依據；針對目前已有有效治療手段的罕見(jiàn)病，申報產(chǎn)品在臨床試驗過(guò)程中可采用與已有治療手段的對比研究，已有治療手段的有效性和患者風(fēng)險受益比可匯總自臨床歷史研究數據。

　　2.用于診斷罕見(jiàn)病的醫療器械

　?。?）用于罕見(jiàn)病診斷或輔助診斷的產(chǎn)品，臨床試驗主要評價(jià)指標為臨床靈敏度、臨床特異性等，臨床試驗中選擇對比方法可為該疾病公認的診斷標準或已上市的同類(lèi)產(chǎn)品，必要時(shí)應對診斷結果進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)。

　?。?）用于罕見(jiàn)病篩查的產(chǎn)品，應依據產(chǎn)品設定合理的臨床評價(jià)指標。臨床試驗中用于確認篩查結果的方法應為臨床公認診斷標準。如有必要，篩查結果應有跟蹤隨訪(fǎng)或其他方法確認。

　?。ㄋ模┡R床試驗病例

　　1.用于治療罕見(jiàn)病的醫療器械

　　申報產(chǎn)品臨床試驗方案應綜合考慮疾病流行病學(xué)特征、臨床試驗機構條件及主要評價(jià)要求確定臨床試驗病例數。病例數可不滿(mǎn)足統計學(xué)要求，但研究者應明確病例數確定的合理依據。

　　2.用于診斷罕見(jiàn)病的醫療器械

　?。?）針對適用范圍為罕見(jiàn)病診斷或輔助診斷的產(chǎn)品，臨床試驗應根據產(chǎn)品臨床特異性確定臨床試驗中需入組的陰性病例數量，陰性病例應重點(diǎn)考慮對該疾病診斷可能存在干擾的病例；同時(shí)，臨床試驗應依據疾病流行病學(xué)特征、臨床試驗機構條件等因素確定陽(yáng)性病例數量。陽(yáng)性病例中可包含部分已確診的病例，進(jìn)行回顧性研究。陽(yáng)性病例數可不滿(mǎn)足統計學(xué)要求，但研究者應明確陽(yáng)性病例數量確定的合理依據。

　?。?）針對適用范圍為罕見(jiàn)病篩查的產(chǎn)品，臨床試驗入組人群應為該產(chǎn)品目標適用人群，如正常人群或高風(fēng)險人群，臨床試驗方案應依據疾病發(fā)病率確定受試者數量，應保證臨床試驗過(guò)程中至少有真陽(yáng)性病例篩出。此外，臨床試驗可包含部分已確診的病例，進(jìn)行回顧性研究，以補充評價(jià)產(chǎn)品臨床檢測性能。

　　八、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》的批準上市條件有哪些要求？

　?。ㄒ唬┯糜诤币?jiàn)病防治的醫療器械技術(shù)審評中可根據產(chǎn)品風(fēng)險受益、產(chǎn)品預期臨床應用情況、上市前研究等因素，考慮以下情況，附帶條件批準上市:

　　1.限定可合法使用該產(chǎn)品的醫療機構范圍；

　　2.明確該產(chǎn)品臨床應用過(guò)程中的風(fēng)險受益評估需重點(diǎn)關(guān)注的內容，以及患者需知情同意的內容；

　　3.產(chǎn)品上市后需進(jìn)行的研究，例如：對產(chǎn)品臨床試驗中入組的病例的后續研究及產(chǎn)品上市后臨床使用情況等；

　　4.設定上市后產(chǎn)品評價(jià)時(shí)限。

　?。ǘ┳匀藨凑兆宰C載明內容開(kāi)展工作，并將評價(jià)結果報告相關(guān)注冊管理部門(mén)，注冊管理部門(mén)應綜合產(chǎn)品上市前、上市后研究情況減少或取消產(chǎn)品注冊時(shí)所附帶條件。

　　九、《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》還有哪些注意事項？

　?。ㄒ唬┌凑铡督邮茚t療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》遞交境外臨床試驗數據的進(jìn)口產(chǎn)品，如其境外臨床試驗資料不能充分滿(mǎn)足評價(jià)產(chǎn)品臨床應用的安全有效性要求，應綜合考慮產(chǎn)品評價(jià)情況及臨床應用風(fēng)險等因素，提供產(chǎn)品境內臨床試驗或上市后臨床使用數據。

　?。ǘ┡R床評價(jià)方式為同品種比對的醫療器械產(chǎn)品（不含體外診斷試劑）和免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑產(chǎn)品，可根據產(chǎn)品具體情況，在產(chǎn)品上市后，免于提供臨床應用情況或上市后評價(jià)資料。

　?。ㄈ┏鲜鲆笸?，關(guān)于醫療器械及體外診斷試劑臨床試驗的其他要求應滿(mǎn)足現行法規及相關(guān)指導原則的要求。

　?。ㄋ模┊a(chǎn)品延續注冊時(shí)，對于未完成上市后產(chǎn)品評價(jià)的，在注冊人提供合理解釋的前提下，可準予延續，同時(shí)修改注冊證中附帶批準條件，申請人應繼續產(chǎn)品評價(jià)工作；對于無(wú)故未完成上市后評價(jià)的或注冊人提交的臨床使用數據及評價(jià)結果顯示產(chǎn)品未滿(mǎn)足安全有效性要求的，注冊管理部門(mén)應視情況在延續注冊申請時(shí)不予批準。