牙科玻璃離子水門(mén)汀注冊技術(shù)審查

指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對牙科玻璃離子水門(mén)汀注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對牙科玻璃離子水門(mén)汀的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿(mǎn)足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于牙科玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品。牙科玻璃離子水門(mén)汀又稱(chēng)聚鏈烯酸鹽玻璃水門(mén)汀、玻璃離子體水門(mén)汀、玻璃離子水門(mén)汀，一般為粉液狀或糊狀，是經(jīng)氟鋁硅酸鹽玻璃粉與聚鏈烯酸水溶液反應，或經(jīng)氟鋁硅酸鹽玻璃粉/聚鏈烯酸粉混合物與水或酒石酸水溶液反應而固化的水門(mén)汀。按照YY 0271.1-2016《牙科學(xué) 水基水門(mén)汀 第1部分：粉/液酸堿水門(mén)汀》，根據其化學(xué)成分分類(lèi)屬于c：聚鏈烯酸鹽玻璃水門(mén)?。úＡщx子水門(mén)?。?。固化反應形成含有離子鍵聚合體的材料，可作為永久性置入人體材料，用于修復體的粘固、窩溝封閉、窩洞襯層和墊底以及窩洞充填，還可用于修復體樁核制作等。另外，還可作為臨時(shí)性置入人體材料，用于正畸產(chǎn)品的粘接、短期粘接或臨時(shí)充填。

根據《醫療器械分類(lèi)目錄》（2017年第104號），產(chǎn)品分類(lèi)編碼為17-05-01，作為永久性置入人體材料，牙科玻璃離子水門(mén)汀的管理類(lèi)別為三類(lèi)；作為臨時(shí)性置入人體材料，用于短期粘接或臨時(shí)充填的管理類(lèi)別為二類(lèi)。樹(shù)脂改性玻璃離子水門(mén)汀不適用于本指導原則，正畸粘接用玻璃離子水門(mén)汀以及臨時(shí)性置入人體的玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品注冊技術(shù)審查時(shí)可以參考本指導原則適用內容。

本指導原則適用的玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品通常分類(lèi)如下：

（一）按照用途分類(lèi)如下：

1. 粘接固位用：指用于冠、橋、嵌體等固定修復體的粘固。

2. 充填修復用：一般用于恒牙非受力部位的充填修復，也可用于恒牙咬合面較小缺損的充填修復，以及乳牙的充填修復。

3. 襯層墊底：用于洞襯及墊基底。

（二）按照劑型分類(lèi)：

1.粉液手調型：指由粉、液兩部分組成。粉劑主要由可與酸反應的氟鋁硅酸鹽玻璃粉末（或和聚羧酸粉）組成。液體成分基本為聚鏈烯酸水溶液或丙烯酸與衣康酸或馬來(lái)酸的共聚物水溶液。

2.粉液膠囊型：指粉、液兩部分同時(shí)包裝在膠囊中，通過(guò)膠囊間隔將粉和液隔離。使用時(shí)，通過(guò)激活器打穿膠囊間隔使粉和液混合，經(jīng)機器混配，粉和液發(fā)生固化反應。粉劑主要由可與酸反應的氟鋁硅酸鹽玻璃粉末（或和聚羧酸粉）組成。液體成分基本為聚鏈烯酸水溶液或丙烯酸與衣康酸或馬來(lái)酸的共聚物水溶液。

3.單粉水調型：又稱(chēng)為水固化型玻璃離子水門(mén)汀，為單一粉劑型玻璃離子水門(mén)汀，是將經(jīng)干燥的聚鏈烯酸，以粉末的形式加入到玻璃粉中，使用時(shí)用水或稀的酒石酸水溶液調和，避免了聚鏈烯酸液體的凝膠化，克服了高分子量液體黏稠、不易與粉劑均勻調和的缺點(diǎn)，從而改善了固化后水門(mén)汀的機械性能。

二、注冊單元劃分原則

按照《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）第七十四條要求，醫療器械產(chǎn)品的注冊或者備案單元原則上以技術(shù)原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

牙科玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品注冊單元劃分建議遵循以下原則：

（一）主要化學(xué)成分不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。

（二）關(guān)鍵性能指標、產(chǎn)品預期臨床使用方式（如粘固、充填修復）與臨床適用范圍不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。

（三）作用反應機理不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。

如同一產(chǎn)品有多種臨床用途可作為同一注冊單元。必須聯(lián)合使用才能發(fā)揮預期用途的產(chǎn)品可作為同一注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報產(chǎn)品管理類(lèi)別：Ш類(lèi)。

（2）產(chǎn)品名稱(chēng)：依據《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）確定，如：“玻璃離子水門(mén)汀”、“聚鏈烯酸鹽玻璃水門(mén)汀”等。

2.產(chǎn)品描述

玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品描述應全面、詳細，具體要求如下：

（1）工作原理

應描述產(chǎn)品的基本工作原理。如玻璃離子水門(mén)汀發(fā)生固化反應的反應階段及主要參加反應的物質(zhì)及化學(xué)反應結構式。

（2）產(chǎn)品結構組成

應描述產(chǎn)品各組成成分及含量。以粉液酸堿水門(mén)汀為例：應描述產(chǎn)品中粉的組成及含量，包括：活性填料、非活性填料、抗結塊劑、色素等；液體的主要成分及含量，包括：反應媒介、活性組分、反應調節劑、穩定劑及添加劑等。列明各組分的化學(xué)名稱(chēng)、結構式、CAS編號和分子量、各組分的作用。

3.型號規格

在同一注冊單元內，建議具有包裝形式、使用方法及色號等不同的產(chǎn)品劃分為不同型號；具有相同包裝形式、不同包裝規格的產(chǎn)品劃分為不同規格。對于申報產(chǎn)品存在多種型號的情形，以結構示意圖和文字說(shuō)明相結合的形式描述不同型號產(chǎn)品的包裝結構特征，及使用方法。

4.產(chǎn)品包裝說(shuō)明

以圖片和文字相結合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說(shuō)明所有包裝內容物。提供包裝材料的信息，評價(jià)包裝材料對材料儲存過(guò)程的影響。標明產(chǎn)品包裝裝量。

5.適用范圍和禁忌癥

玻璃離子水門(mén)汀在口腔臨床治療中可用于充填修復、粘固、墊底襯層等。申請人可根據申報產(chǎn)品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關(guān)內容要求進(jìn)一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

適用范圍的表述應客觀(guān)、清晰，使用有明確定義或由行業(yè)內公認的術(shù)語(yǔ)或名詞，應明確產(chǎn)品具體應用（粘固、墊底或襯層、修復），充填修復類(lèi)產(chǎn)品應明確出適用于充填修復的洞型。明確置入時(shí)間（永久性、短期或臨時(shí)性）。

禁忌癥應包括該產(chǎn)品不適用的疾病、情況及特定的人群，如玻璃離子水門(mén)類(lèi)過(guò)敏者禁用等。

6.與同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

應當提供同類(lèi)產(chǎn)品（國內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品，應當說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請人應綜述同類(lèi)產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料結構組成、性能指標、適用范圍、應用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理、新功能。

（二）研究資料

至少應包含如下內容：

1.原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過(guò)程中所需全部材料（以粉液酸堿水門(mén)汀為例，包括：活性填料、非活性填料、抗結塊劑、色素、反應媒介、活性組分、反應調節劑及穩定劑等全部輔料）的化學(xué)名稱(chēng)、CAS號（如有）、化學(xué)結構式/分子式、分子量及其分布、純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標準和申請人的驗收標準及相關(guān)的安全性評價(jià)報告，建議以列表的形式提供。并說(shuō)明原材料的選擇依據及來(lái)源。另外，應確認各原材料中所含砷、鉛等有害物質(zhì)不得超過(guò)國家標準或行業(yè)標準。

2.產(chǎn)品性能研究

申請人應根據產(chǎn)品設計特點(diǎn)提交有關(guān)性能研究材料，至少應提出關(guān)于YY 0271.1-2016《牙科學(xué) 水基水門(mén)汀 第1部分：粉/液酸堿水門(mén)汀》所規定的物理特性、化學(xué)特性的研究數據。另外，根據產(chǎn)品的使用用途和在臨床上的特性要求,例如：對牙體組織粘接強度、對修復體的粘接強度，包括金屬、陶瓷（僅適用粘固用水門(mén)汀）、耐磨耗性能（僅適用于咬合面修復用水門(mén)?。?、可溶出氟，還需提交其使用規格及試驗方法等理論依據的研究數據。除此之外，如果申請者對其產(chǎn)品有聲稱(chēng)的特征（例如：透光性、強度等），還需提交這方面的研究數據。

申請人應根據產(chǎn)品設計特點(diǎn)提交有關(guān)性能的研究資料，建議包括下列性能：

（1）產(chǎn)品外觀(guān)及包裝形式（如膠囊裝），必要時(shí)可提供圖示說(shuō)明。

（2）凈固化時(shí)間：申請人應根據產(chǎn)品應用進(jìn)行分類(lèi)。不同類(lèi)型的產(chǎn)品對凈固化時(shí)間的要求不同。凈固化時(shí)間為記錄自調和結束開(kāi)始直到壓頭不能在水門(mén)汀表面形成完整的環(huán)形壓痕時(shí)為止所需的時(shí)間。

（3）薄膜厚度（適用粘固類(lèi)水門(mén)?。荷暾埲藨鶕a(chǎn)品應用進(jìn)行分類(lèi)。應對粘固類(lèi)產(chǎn)品的薄膜厚度做要求。

（4）抗壓強度：申請人應根據產(chǎn)品應用進(jìn)行分類(lèi)。不同類(lèi)別的產(chǎn)品對抗壓強度的要求不同。

（5）酸蝕性能： 玻璃離子水門(mén)汀應用于口腔環(huán)境，可能會(huì )與酸性物質(zhì)接觸，應對酸蝕性能進(jìn)行研究。

（6）酸溶鉛含量： 玻璃離子水門(mén)汀應用于口腔，鉛含量對人體健康影響較大，需對酸溶鉛含量做要求。

（7）X射線(xiàn)阻射性：如果生產(chǎn)商聲稱(chēng)其產(chǎn)品具有X射線(xiàn)阻射性的話(huà)，則該產(chǎn)品X射線(xiàn)阻射性應至少等同于等厚度鋁質(zhì)楔形梯級的X射線(xiàn)阻射性。如果廠(chǎng)家聲稱(chēng)其產(chǎn)品具有較高X射線(xiàn)阻射性，則所測值應不低于其聲稱(chēng)值。

（8）氟釋放量：應對玻璃離子水門(mén)汀氟含量、氟動(dòng)態(tài)釋放量進(jìn)行說(shuō)明。

（9）光學(xué)性能（適用于修復用聚鏈烯酸鹽水門(mén)?。荷暾埲藨鶕a(chǎn)品用途進(jìn)行分類(lèi)。修復類(lèi)玻璃離子水門(mén)汀應對其光學(xué)性能進(jìn)行說(shuō)明。修復類(lèi)玻璃離子水門(mén)汀如宣稱(chēng)有透光性，需對產(chǎn)品的透光性做要求。

（10）與牙體組織的粘結剪切強度：建議根據具體應用情形，不同修復材料應分別考量與牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)的剪切粘接強度。

（11）耐磨耗性：評價(jià)產(chǎn)品耐磨耗性的方法主要有臨床觀(guān)察評價(jià)和體外模擬實(shí)驗，體外模擬實(shí)驗較常采用的方法為二體或三體磨耗實(shí)驗。建議參照YY/T 0113-2015《牙科學(xué) 復合樹(shù)脂耐磨耗性能測試方法》，亦可采用《國際標準化組織/技術(shù)規范 ISO/TS 14569-1：牙科材料 耐磨性試驗指南 第一部分：牙刷法磨耗》、《國際標準化組織/技術(shù)規范 ISO/TS 14569-2：牙科材料 耐磨損試驗指南 第二部分：二體/三體接觸性磨損》方法進(jìn)行。如采用其他方法，應提供方法科學(xué)性依據。

3.生物相容性評價(jià)

玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品是置入人體牙齒窩溝及部分牙體缺損內，屬于與牙本質(zhì)（或口腔軟組織）持久接觸的產(chǎn)品，生物相容性評價(jià)應遵循GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）和YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1單元：評價(jià)與試驗》相關(guān)要求，生物相容性評價(jià)資料可以參考《醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南》（國食藥監械〔2007〕345號），考慮（但不限于）包括以下方面：

（1）醫療器械生物學(xué)評價(jià)的策略和所含程序；

（2）醫療器械所用材料選擇的描述；

（3）材料表征

－醫療器械材料的定性與定量的說(shuō)明或分析；

－醫療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較；

（4）選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證；

（5）已有數據和試驗結果的匯總；

（6）完成生物學(xué)評價(jià)所需的其他數據。

具體生物學(xué)評價(jià)試驗項目應基于產(chǎn)品預期用途，參照YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1單元：評價(jià)與試驗》確定，建議考慮：

（1）細胞毒性

（2）致敏性

（3）急性全身毒性

（4）刺激或皮內反應（或口腔粘膜刺激實(shí)驗）

（5）遺傳毒性

（6）亞慢性全身毒性

（7）牙髓及牙本質(zhì)應用試驗（如適用）

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線(xiàn)等條件的影響下，保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應貫穿于產(chǎn)品研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程。玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品有效期驗證一般包括產(chǎn)品有效期驗證和包裝驗證。

（1）有效期驗證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗證資料。

產(chǎn)品有效期驗證可依據有關(guān)適用的國內、國際標準和驗證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的有效期驗證報告。產(chǎn)品有效期驗證可采用實(shí)時(shí)老化研究、加速老化研究。

在有效期研究中應監測整個(gè)有效期內確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數，并提交所選擇測試方法的驗證資料。

若選擇實(shí)時(shí)老化有效期驗證試驗，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應不低于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)宣稱(chēng)的貯存、運輸環(huán)境條件。

若選擇加速老化有效期驗證試驗，應說(shuō)明所用加速條件的合理性。例如，在標準溫度和升高溫度情況下的降解機制應該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線(xiàn)的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機制引起產(chǎn)品失效，應提交額外的合理性說(shuō)明。在進(jìn)行加速老化試驗研究時(shí)應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱(chēng)的貯存、運輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機制相匹配。

（2）包裝驗證：在宣稱(chēng)的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。

產(chǎn)品包裝驗證可依據有關(guān)適用的國內、國際標準和驗證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過(guò)程的適合性。其包裝驗證的資料內容應與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。對于不適用的因素應闡述不適用的依據。

對于包裝的有效期驗證，建議申請者提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。

5.其他證明產(chǎn)品安全性、有效性的研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.應當解釋產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。簡(jiǎn)述生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對質(zhì)量的控制情況。

以粉液型玻璃離子水門(mén)汀為例：粉體硅鋁酸鹽玻璃粉以氧化鋁、二氧化硅以及氟化鹽為主要原料，一般包括原料混合、高溫熔融、驟冷、研磨、配色、過(guò)篩而成。液劑聚鏈烯酸水溶液以丙烯酸、或衣康酸、或順丁烯二酸等為主要原材料，通過(guò)水溶液聚合反應而成，一般需要通過(guò)濃縮過(guò)程，將聚鏈烯酸質(zhì)量濃度提高至40-50%，最后再加入一定量的酒石酸而制成。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

若申報產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的概況。

（四）臨床評價(jià)資料

申請人應按《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）、《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局2015年第14號）選擇合理的臨床評價(jià)方式，提交臨床評價(jià)資料。

1.依據《新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄》（國家藥品監督管理局2018年第94號），對于符合YY 0271.1-2016《牙科水基水門(mén)汀 第1部分：粉/液酸堿水門(mén)汀》用于墊底、洞襯、粘固、乳牙和恒牙窩洞（III類(lèi)洞、V類(lèi)洞、楔狀缺損）的修復充填的玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品，免于進(jìn)行臨床試驗?；砻馇闆r不包括使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品。對于不在免臨床目錄的產(chǎn)品，注冊申請人可通過(guò)同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)，或者通過(guò)臨床試驗的方式進(jìn)行評價(jià)。

2.臨床試驗基本要求

在中國境內開(kāi)展臨床試驗的應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）及本指導原則的要求。應對產(chǎn)品是否滿(mǎn)足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認。提交的臨床評價(jià)資料應當包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告等。

根據玻璃離子水門(mén)汀的使用特點(diǎn)，產(chǎn)品的有效性需通過(guò)觀(guān)察修復部位的狀態(tài)進(jìn)行驗證。

臨床試驗時(shí)應注意如下幾方面，供參考：

（1）受試對象

根據本產(chǎn)品目標適用人群，在臨床研究方案中規定完善合理的受試者納入標準及排除標準。

受試者口腔狀況至少應描述：口腔衛生狀況，牙齒清潔度及色澤，牙列狀況（牙列缺損及缺失情況），咬合情況，牙齦及口腔黏膜情況，有無(wú)感染、出血及炎癥等各種病理狀況，組織缺損類(lèi)型及程度，預修復的部位，修復體設計情況，使用輔助材料情況等。

（2）對照組選擇及試驗設計類(lèi)型

玻璃離子水門(mén)汀的臨床試驗根據需要可設置已上市產(chǎn)品作為對照組，建議盡可能采用隨機對照試驗，并明確比較類(lèi)型（優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗等）。如屬于非劣效性檢驗、等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗的比較類(lèi)型，應事先規定具有臨床意義的界值。如采用單組目標值法，應事先明確目標值及其確定依據。

（3）評價(jià)指標及評價(jià)標準

①評價(jià)指標

為評價(jià)被試產(chǎn)品的性能，應明確臨床試驗的主要療效評價(jià)指標、次要療效評價(jià)指標及安全性評價(jià)指標。

有效性評價(jià)指標設定舉例：穩定性、邊緣折裂、外形（磨耗、剝脫）、邊緣的適應性、鄰面接觸、顏色匹配、表面粗糙度、表面著(zhù)色、邊緣變色、繼發(fā)齲、牙髓狀態(tài)等。根據玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品特性，如果是評價(jià)粘固用的產(chǎn)品，則評價(jià)項目必須設定：穩定性、刺激痛（活髓牙）、邊緣變色、繼發(fā)齲狀況及脫落等；如果是評價(jià)充填用的產(chǎn)品，則評價(jià)項目必須設定：刺激痛（活髓牙）、繼發(fā)齲、脫落及顏色穩定性等的有無(wú)。如果是評價(jià)墊底洞襯類(lèi)產(chǎn)品，則評價(jià)項目必須設定:繼發(fā)齲、刺激痛等。對于新型玻璃離子水門(mén)汀，還應根據其宣稱(chēng)的適應癥和性能特點(diǎn)等增加相應的評價(jià)項目。

安全性評價(jià)指標應包括：副反應、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。

②評價(jià)標準

評價(jià)指標需采用國際公認的評價(jià)標準，如果無(wú)公認的標準，需采用臨床常規療效評價(jià)標準。

臨床試驗過(guò)程中，還應記錄各組患者的就診次數和操作時(shí)間，記錄在臨床研究期間任何可能影響試驗結果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮痛劑、漱口水等的用藥情況等。

（4）臨床觀(guān)察

①修復前評估

修復前評估應包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結果的任何疾病情況及受試者口腔狀況，預修復的部位，病損類(lèi)型及程度等。

②臨床操作步驟

應詳細記錄臨床的操作步驟。

③修復后評估

依據臨床評價(jià)標準中有關(guān)的項目對修復體進(jìn)行即刻評價(jià)，并記錄評價(jià)的結果。

④臨床觀(guān)察時(shí)間

根據玻璃離子水門(mén)汀特點(diǎn)確定合適的臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間。建議臨床試驗觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)為充填或粘固修復體后6個(gè)月。屬于下列情形的建議適當延長(cháng)臨床試驗觀(guān)察時(shí)間，如：①玻璃離子水門(mén)汀組成材料缺乏臨床應用的安全數據。②缺乏申報產(chǎn)品臨床觀(guān)察期內（6個(gè)月）各性能趨于穩定的數據。③應用技術(shù)與已上市的玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品不同。④其他認為需要延長(cháng)臨床試驗觀(guān)察時(shí)間的情形。

（5）樣本量估計

可根據以下六方面確定樣本量估計的參數，即

①擬采取的試驗設計類(lèi)型；

②擬采取的比較類(lèi)型：優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗；

③允許犯假陽(yáng)性錯誤的概率（（通常不超過(guò)雙側0.05）和犯假陰性錯誤的概率（（通常不超過(guò)0.2）；

④主要評價(jià)指標的類(lèi)型和有關(guān)的效應大小及其變異程度；

⑤如果是等效或非劣效檢驗，應提供有臨床意義的界值；

⑥根據實(shí)際情況，確定可能的病例脫落率，以保證有足夠的把握度檢測組間差異；

（6）統計分析

應根據試驗設計類(lèi)型、比較類(lèi)型、資料性質(zhì)和統計分析目的，合理選擇統計分析方法，明確交代統計分析數據集定義及統計分析軟件。

統計分析內容應至少包括如下四部分：

①臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數、入組人數、完成人數、失訪(fǎng)/退出/剔除人數等）；

②基線(xiàn)描述：應對所有入選受試者（ITT分析集）的基線(xiàn)人口統計學(xué)指標及其他相關(guān)病史指標等進(jìn)行統計描述；

③療效/效果評價(jià)：應對所有入選的受試者（ITT分析集）和最終完成試驗的受試者（PP分析集）分別進(jìn)行統計分析，以評價(jià)結果的一致性。療效分析時(shí)，除點(diǎn)估計外，還應給出點(diǎn)估計的95%的置信區間估計；

④安全性評價(jià)時(shí)，應對所有入選的受試者進(jìn)行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件，對所有發(fā)生的不良事件應評價(jià)其是否與所研究產(chǎn)品有關(guān)。

（7）臨床試驗報告

臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗/對照產(chǎn)品的名稱(chēng)；規格型號；修復體類(lèi)型；修復體應用部位；各個(gè)病種的病例數；各病例的隨訪(fǎng)時(shí)間；試驗產(chǎn)品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項。

臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪(fǎng)，完成隨訪(fǎng)病例是否均納入統計，失訪(fǎng)病例需明確失訪(fǎng)原因。

臨床試驗報告中需提交參與療效評價(jià)與安全性評價(jià)的統計過(guò)程中所涉及到的原始數據。

臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

臨床試驗報告應由研究單位根據統計分析報告，出具明確的臨床試驗結論。

（五）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料

按照YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品準備注冊上市前，應對風(fēng)險管理過(guò)程進(jìn)行評審。評審應至少確保：產(chǎn)品的風(fēng)險已被全面地分析；風(fēng)險管理計劃已被適當地實(shí)施；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結果應形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

申請人應參考YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識別風(fēng)險的來(lái)源并不局限于此。申請人應對該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類(lèi)似產(chǎn)品的投訴/抱怨數據、醫學(xué)文獻、實(shí)驗室檢測、產(chǎn)品標簽標識、專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)等。對于風(fēng)險識別信息的來(lái)源企業(yè)應具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請人應詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預見(jiàn)危害的清單，以及對每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請人應指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說(shuō)明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應至少包括但不局限于以下方面：

（1）材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料的化學(xué)結構及來(lái)源

材料的生物相容性

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

污染

添加劑（助劑）的殘留

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

刺激性、致敏性、功能失效

（4）不正確使用產(chǎn)生的危害：

使用產(chǎn)品時(shí)未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作

忽視說(shuō)明書(shū)中適用范圍及禁忌癥、警示信息內容

（5）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損

標識不清

與貯存和運輸過(guò)程不適宜

申請人應對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應依據YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》要求依次從設計、防護、說(shuō)明書(shū)進(jìn)行考慮。

申請人應在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內?？赏ㄟ^(guò)產(chǎn)品設計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、臨床評價(jià)、正確的標簽標識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應結合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床產(chǎn)品特點(diǎn)，參照現行有效的國家標準、行業(yè)標準或《中華人民共和國藥典》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國藥典》）來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的性能指標與檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應明確規格型號及其劃分的說(shuō)明、產(chǎn)品描述的一般信息（原材料、組成成分及百分含量、尺寸結構等）、產(chǎn)品性能指標及試驗方法。對產(chǎn)品技術(shù)要求中所有的試驗項目（理化性能）所采用的試驗方法進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。若采用公認標準中的試驗方法，可直接引用該方法，標明相應標準的編號、年號及《中國藥典》的版本號。若對公認標準中的試驗方法有所修改，還應說(shuō)明修改的內容及原因。對每一個(gè)試驗項目，可用諸如表格的形式清晰簡(jiǎn)潔地將試驗結果進(jìn)行表述，包括描述試驗結果的接受標準。

制定玻璃離子水門(mén)汀技術(shù)要求的常用參考標準如下：

YY 0271.1-2016《牙科水基水門(mén)汀 第1部分：粉/液酸堿水門(mén)汀》

產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標應不低于該標準中的相關(guān)要求，檢驗方法應采用行業(yè)標準中的方法，若采用其他方法則應選擇經(jīng)驗證的方法并說(shuō)明原因。

本指導原則給出了玻璃離子水門(mén)汀的性能指標要求，建議考慮但不限于以下內容：

材料的外現要求（液劑、粉劑、未固化水門(mén)?。?/span>

凈固化時(shí)間

薄膜厚度（適用于粘固水門(mén)?。?/span>

抗壓強度

酸蝕

光學(xué)性能（適用于修復用鏈烯酸鹽水門(mén)?。?/span>

酸溶鉛含量

X射線(xiàn)阻射性（若聲稱(chēng)）

與牙體組織的粘結強度（適用于粘固水門(mén)?。?/span>

與修復體的粘結性能（適用于粘固水門(mén)?。?/span>

如有不適用的項目，應予以說(shuō)明。本章僅提供了常規產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。對于使用新材料、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及廠(chǎng)家聲稱(chēng)的其他性能要求，應在技術(shù)要求中明確。

（七）產(chǎn)品檢驗報告

申請人可提供有資質(zhì)的醫療器械檢驗機構出具的注冊/委托檢驗報告和預評價(jià)意見(jiàn)。此外，還應提供檢驗樣品規格型號的選擇依據。所檢驗型號產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品的典型性選擇應考慮技術(shù)指標及性能不改變、使用方法最復雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。通常需要綜合考慮相關(guān)因素，既考慮產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝、技術(shù)性能要求、配合使用產(chǎn)品、色號等產(chǎn)品的固有特性，也要考慮產(chǎn)品的包裝形式及檢測的具體試驗項目。若型號間的差異對產(chǎn)品性能和技術(shù)特征產(chǎn)生影響，應分別選取典型樣品進(jìn)行全性能檢驗；也可根據差異情形選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗，選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗，如：色號/顏色不同的玻璃離子水門(mén)汀產(chǎn)品，僅由著(zhù)色劑成分不同所致，可考慮對不同色號/顏色產(chǎn)品的顏色進(jìn)行檢測。

（八）說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽的編寫(xiě)應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求。所提交的文本和標簽樣圖應內容清晰、完整。說(shuō)明書(shū)中所描述的適用范圍、應用技術(shù)、禁忌癥等應與產(chǎn)品的臨床評價(jià)保持一致。產(chǎn)品的描述、結構組成、貨架有效期等應與綜述資料和研究資料中所描述及驗證的內容一致。

說(shuō)明書(shū)不應宣稱(chēng)沒(méi)有依據和夸大了的產(chǎn)品性能指標，應實(shí)事求是地介紹產(chǎn)品的特點(diǎn)。凡宣稱(chēng)產(chǎn)品性能和特點(diǎn)的，應有產(chǎn)品技術(shù)要求或提交的注冊技術(shù)資料依據。不使用“系列”、“等”、“無(wú)毒”、“對人體無(wú)害”等含混和絕對性用詞。

此外，建議考慮但不限于以下內容：

1.玻璃離子水門(mén)汀的成分及規格；

2.產(chǎn)品包裝形式及色號信息；

3.使用過(guò)程中牙髓保護措施；

4.粉液調和比例；

5.調和時(shí)間、工作時(shí)間及凈固化時(shí)間；

6.使用過(guò)程中的操作步驟和注意事項；

7.需配合使用的產(chǎn)品信息；

8.是否釋放氟離子；

9.是否有X射線(xiàn)阻射性；

10.警示信息，列出使用注意事項和其他應該說(shuō)明的問(wèn)題，明確產(chǎn)品禁忌癥、毒副作用和與其他物質(zhì)的交互作用等；

11.若適用，可以開(kāi)始拋光的最短時(shí)間和推薦的拋光方法；

12.儲藏、運輸、包裝。

四、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（國務(wù)院令第739號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會(huì )令第25號）

4.《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

5.《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）

6.《總局關(guān)于發(fā)布醫療器械分類(lèi)目錄的公告》（2017年第104號）

7.《關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）

8.《關(guān)于發(fā)布醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局2015年第14號）

9.《國家藥品監督管理局關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（2018年第94號）

10.《國家食品藥品監督管理總局關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年43號）

11.《總局辦公廳關(guān)于做好醫療器械檢驗有關(guān)工作的通知》（食藥協(xié)管2017年187號）

12.《口腔材料學(xué)》（人民衛生出版社第5版；北京大學(xué)醫學(xué)出版社第2版；人民軍醫出版社第3版）

13. YY 0271.1-2016《牙科學(xué) 水基水門(mén)汀 第1部分：粉/液酸堿水門(mén)汀》

14.YY/T 0113-2015《牙科學(xué) 復合樹(shù)脂耐磨耗性能測試方法》

15.《國際標準化組織/技術(shù)規范 ISO/TS 14569-1：牙科材料 耐磨性試驗指南 第一部分：牙刷法磨耗》

16.《國際標準化組織/技術(shù)規范 ISO/TS 14569-2：牙科材料 耐磨損試驗指南 第二部分：二體/三體接觸性磨損》

17.YY 0268-2008《牙科學(xué) 口腔醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1單元：評價(jià)與試驗》

18.GB/T 16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準

19.YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》

五、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心