引言：盡管多數醫療器械具有國行標和技術(shù)審評指導原則，但由于器械與分類(lèi)目錄細微差別、審評人員背景差異、監管宏觀(guān)產(chǎn)業(yè)調控等因素，醫療器械注冊過(guò)程也面臨各種不確定性。作為醫藥技術(shù)咨詢(xún)第三方，我們盡力為大家帶來(lái)最新的動(dòng)態(tài)。

常見(jiàn)問(wèn)題交流：

Q: 變更注冊增加規格型號，涉及到新的強制性標準時(shí)該如何處理？

產(chǎn)品變更注冊增加規格型號（原有A、B兩個(gè)型號未發(fā)生變化，新增C、D型號），同時(shí)涉及到新的強制性標準發(fā)布或修訂，原有型號是否需要針對新標準進(jìn)行檢測？產(chǎn)品技術(shù)要求是否需要增加新標準的要求？

答：許可事項變更增加新型號，對于新增強制性標準，僅需要提交證明C、D滿(mǎn)足新的強制性標準的檢測報告，不在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加新強制性標準的內容。注冊人應確保，自新的強制性標準實(shí)施之日起，A、B也能夠滿(mǎn)足新標準的要求。

如果在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加新強制性標準的內容，還應提交證明A、B也滿(mǎn)足新強制性標準要求的檢測報告?？稍谘永m注冊時(shí)修改產(chǎn)品技術(shù)要求，增加新版強制性標準的內容，并提交證明A、B也滿(mǎn)足新強制性標準要求的檢測報告。

Q: 2014年10月1日前獲批的醫療器械產(chǎn)品，如注冊產(chǎn)品標準發(fā)生變化，如何提出申請，能否通過(guò)注冊變更申請直接將標準轉換為產(chǎn)品技術(shù)要求？

答：申請人可按照“產(chǎn)品技術(shù)要求變更”提出許可事項變更申請，提交注冊產(chǎn)品標準更改單，不能直接通過(guò)注冊變更申請將注冊產(chǎn)品標準轉換為產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求在產(chǎn)品延續注冊批準后配發(fā)。

Q: 新研制的尚未列入分類(lèi)目錄的醫療器械，是否一定要在注冊申報前進(jìn)行分類(lèi)界定？

答：依據《醫療器械監督管理條例》第十六條：對新研制的尚未列入分類(lèi)目錄的醫療器械，申請人可以依照本條例有關(guān)第三類(lèi)醫療器械產(chǎn)品注冊的規定直接申請產(chǎn)品注冊，也可以依據分類(lèi)規則判斷產(chǎn)品類(lèi)別并向國務(wù)院食品藥品監督管理部門(mén)申請類(lèi)別確認后，依照本條例的規定申請注冊或者進(jìn)行產(chǎn)品備案。

Q: 如申請人名稱(chēng)發(fā)生了改變，第三方機構出具的報告中申請人名稱(chēng)為變更前名稱(chēng)，是否仍可使用該報告？

答：申請人需提供文件詳細說(shuō)明該變化過(guò)程，同時(shí)提供證明性資料。如僅為名稱(chēng)的文字性變更，仍可使用第三方報告；如申請人實(shí)質(zhì)發(fā)生了改變，應提供文件證明現申請人可合法使用該報告，同時(shí)評估是否對報告的結果產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響。

Q: 主要原材料的生產(chǎn)商變化，什么時(shí)候不可按注冊變更進(jìn)行申報？

答：2019年7月的“中國器審”微信公眾號《體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的供應商該如何填寫(xiě)？》強調了供應商應為原材料的生產(chǎn)商，而不是經(jīng)銷(xiāo)商或代理商，相應的注冊變更情形中主要原材料的供應商的變更是指原材料的生產(chǎn)商發(fā)生變化的情形。需要指出的是，并非所有主要原材料生產(chǎn)商的變化都可以按注冊變更進(jìn)行申報，比如生產(chǎn)商變化導致抗原抗體發(fā)生實(shí)質(zhì)變化、引物探針序列變化等，屬于產(chǎn)品設計發(fā)生重大改變，以上變化應按首次注冊進(jìn)行申報。

Q: 已注冊產(chǎn)品，是否可以在原證基礎上申請許可事項變更，增加型號？是否可以申請許可事項變更，增加配件？

答：同一注冊證書(shū)內所包含內容，應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。是否能夠在原注冊產(chǎn)品的基礎上新增型號、配件，取決于新增型號與原有型號的差異，以及新增配件與原有產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)性。如新增型號、配件與已注冊產(chǎn)品按照《醫療器械注冊單元劃分指導原則》可劃分為同一注冊單元，則可以按許可事項變更申請增加。

Q: 進(jìn)口產(chǎn)品在國外上市時(shí)包含10個(gè)自選配置，銷(xiāo)售到中國只選配其中的3個(gè)，這種情況是否可以？

答：境外產(chǎn)品在我國注冊申報時(shí)，所申請的范圍不得超過(guò)境外批準的范圍。如僅申報其中一部分，當申報部分可實(shí)現獨立應用，并能確保安全、有效性時(shí)，可在境外批準范圍上進(jìn)行刪減。

Q: 產(chǎn)品結構組成中某個(gè)部件屬于非醫療器械，在產(chǎn)品注冊證書(shū)的結構組成中是否能夠體現該部件？是否需要對該部件進(jìn)行檢測？

答：對于不作為醫療器械管理的產(chǎn)品部件，不能單獨申報注冊，但可以作為醫療器械的組成部分。

如果該部件作為醫療器械組成部分申報，那么應將其視為整體的一部分進(jìn)行評價(jià)，對于該部件應隨整機一同進(jìn)行相應的檢測、驗證。如果申請人不申報該部件，或未將該部件隨整機一同進(jìn)行檢測、驗證，則不能批準其作為產(chǎn)品組成部分。

例如：打印機、電纜線(xiàn)、內窺鏡照明光纜、中性電極連接線(xiàn)等，都屬于此種情形。

Q: 產(chǎn)品貨架有效期縮短，是否不需在許可事項變更申請中再提交技術(shù)文件？

答：雖然產(chǎn)品貨架有效期縮短后，產(chǎn)品在儲存周期內質(zhì)量發(fā)生變化的風(fēng)險降低，但注冊人在申請許可事項變更時(shí)，建議提供合理解釋和必要的支持性資料，例如完成實(shí)時(shí)穩定性試驗后發(fā)現產(chǎn)品貨架有效期應縮短，建議提供該實(shí)時(shí)穩定性試驗驗證資料。

Q: 含軟件產(chǎn)品在同品種對比時(shí)，對于軟件差異應如何考慮？

答：對比時(shí)，注冊申請人應詳細描述軟件相關(guān)的所有差異，分析差異是否對產(chǎn)品的安全性、有效性的影響。必要時(shí)，應提交申報產(chǎn)品自身的臨床/非臨床數據來(lái)證明該差異未對安全有效性產(chǎn)生不利影響。

Q: 一個(gè)產(chǎn)品是否允許有兩個(gè)原材料供應商？

答：申報資料中需要對產(chǎn)品原材料供應商予以明確，如果同一種原材料有兩家原材料供應商，申請人需對兩家供應商所提供的原材料分別進(jìn)行采購控制（涉及的申報資料包括原材料供應商與產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量協(xié)議、原材料質(zhì)量控制標準、原材料檢測報告、原材料供應商資質(zhì)證明等），對不同來(lái)源原材料制成的產(chǎn)品分別進(jìn)行性能驗證/確認和風(fēng)險評估（包括生物相容性評價(jià)），以確保兩種來(lái)源原材料制成的產(chǎn)品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要時(shí)，產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還需要對原材料供應商進(jìn)行現場(chǎng)審核。

Q: 國外實(shí)驗室出具的生物相容性試驗報告在中國注冊時(shí)是否認可？

答：國外實(shí)驗室出具的生物學(xué)試驗報告，應附有國外實(shí)驗室表明其符合GLP實(shí)驗室要求的質(zhì)量保證文件。若滿(mǎn)足相關(guān)技術(shù)要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標準），則可以作為支持醫療器械生物學(xué)評價(jià)的生物學(xué)試驗資料提交。

Q: 是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料進(jìn)行生物相容性試驗？

答：生物學(xué)評價(jià)應考慮產(chǎn)品制造所用材料、預期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個(gè)組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗原則上應采用終產(chǎn)品進(jìn)行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進(jìn)行試驗不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過(guò)程制得的試樣進(jìn)行試驗，但需對試樣的代表性進(jìn)行充分的分析論證。

　　另外，當一個(gè)器械上有不同的組成材料時(shí)，在選擇試驗樣品時(shí)應考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間不同，應考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗。

Q: 生物學(xué)評價(jià)亞慢性毒性試驗報告常見(jiàn)需注意問(wèn)題有哪些？

答：對于試驗中出現統計學(xué)差異的評價(jià)指標，試驗報告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡(jiǎn)單列出具有統計學(xué)差異的項目。另外，對于通過(guò)植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據，如，在動(dòng)物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。

Q: 軟件發(fā)生變化，何種情況需要遞交注冊申請？

答：按《醫療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》，軟件發(fā)生重大軟件更新（即軟件發(fā)布版本發(fā)生變化），需要申報許可事項變更；發(fā)生輕微軟件更新，制造商通過(guò)質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制，無(wú)需進(jìn)行注冊變更，待到下次注冊（注冊變更和延續注冊）時(shí)提交相應申報資料。

Q: 對于滅菌確認報告，申請人是否可采用其他同類(lèi)產(chǎn)品的滅菌確認資料支持申報？

答：如與同類(lèi)產(chǎn)品的材料、結構組成、初包裝、生物負載等方面的滅菌相關(guān)風(fēng)險可覆蓋申報產(chǎn)品，申請人可利用同類(lèi)產(chǎn)品的滅菌確認報告作為支持資料，但應特別注意差異對滅菌風(fēng)險覆蓋性的影響。申報時(shí)應同時(shí)提交可采用同類(lèi)產(chǎn)品滅菌確認報告的論證性資料及其滅菌確認報告。

Q: 醫療器械發(fā)生變化時(shí)，何種情況需對其生物安全性進(jìn)行重新評價(jià)？

答：醫療器械變化，需要對其生物安全性進(jìn)行重新評價(jià)的情況包括：

（1）制造產(chǎn)品所用材料來(lái)源或技術(shù)條件改變時(shí);

（2）產(chǎn)品配方、工藝、初包裝或滅菌改變時(shí);

（3）貯存期內最終產(chǎn)品發(fā)生變化時(shí)，如貯存期和(或)運輸條件改變時(shí);

（4）產(chǎn)品用途改變時(shí);

（5）有跡象表明產(chǎn)品用于人體會(huì )產(chǎn)生不良反應時(shí)。

Q: 對于產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中涉及的加工助劑的控制，是否需要在技術(shù)要求中制定相應要求？

答：若器械生產(chǎn)過(guò)程中加入了預期對人體安全性可能造成一定影響的加工助劑且未能驗證在生產(chǎn)過(guò)程中完全去除時(shí)，或者當加工助劑對人體可能產(chǎn)生重大危害需嚴格控制時(shí) ，考慮到與終產(chǎn)品的安全性及質(zhì)量控制密切相關(guān)，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定有關(guān)加工助劑的殘留限量等控制項目，同時(shí)應對產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程涉及的所有加工助劑控制提交相應研究資料。

Q: 通用計算機、平板電腦不屬于醫療器械，當其作為醫療器械產(chǎn)品結構組成時(shí)，適用什么標準？

答：若通用信息設備作為申報醫療器械產(chǎn)品結構組成的一部分，則產(chǎn)品整體適用于GB9706.1-2007和YY0505-2012標準。

Q: 與循環(huán)血液接觸的醫療器械，是否將熱原和細菌內毒素均列入產(chǎn)品技術(shù)要求？

答：與循環(huán)血液接觸的醫療器械，依據《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》中要求，細菌內毒素需在技術(shù)要求中制定。熱原項目可在生物相容性研究資料中提供。產(chǎn)品注冊時(shí)，細菌內毒素和熱原均需進(jìn)行研究。

Q: 在符合許可變更的前提下，如計劃增加在線(xiàn)使用碳酸氫鈉B干粉型號，何種情形時(shí)不需要提供臨床評價(jià)文件？

答：1.已獲得醫療器械注冊證產(chǎn)品包含碳酸氫鈉B粉型號。

　　2.擬新增在線(xiàn)使用碳酸氫鈉B干粉型號與原有配方一致，僅為替代原碳酸氫鈉B粉與A劑配制，所形成的透析濃縮物離子種類(lèi)和濃度均不變。

　　同時(shí)滿(mǎn)足上述兩種情況時(shí)，可以無(wú)需提供臨床評價(jià)文件。

Q: 對于動(dòng)物及同種異體等生物組織材料經(jīng)脫細胞工藝制備的醫療器械產(chǎn)品，在產(chǎn)品技術(shù)要求中可以制定哪些與免疫原性質(zhì)量控制相關(guān)的項目要求？

答：建議申請人從產(chǎn)品材料來(lái)源、免疫原性控制工藝、產(chǎn)品性能等方面分析終產(chǎn)品中可能含有的引起人體免疫反應的物質(zhì)，如DNA、RNA、α-Gal抗原、磷脂質(zhì)、雜蛋白、多糖等。適當時(shí)，選取有代表性的物質(zhì)進(jìn)行定性定量檢測，其殘留量控制可作為產(chǎn)品免疫原性質(zhì)量控制要求之一。

Q: 連續血糖監測系統產(chǎn)品組成中的App（用戶(hù)分析軟件），若安卓版App完成注冊，增加IOS版App時(shí)是否需要注冊檢測、提交臨床資料？

答：增加IOS版App需配合主機進(jìn)行檢測，并參照《醫療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》提交IOS版App的軟件研究資料。若軟件功能不發(fā)生變化，僅運行環(huán)境發(fā)生變化，可不提交臨床資料；否則需按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》要求提交臨床評價(jià)資料。

Q: 體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品按照GB16886.1進(jìn)行了生物學(xué)評價(jià)后還應進(jìn)行鼠胚試驗嗎？

答：體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品的作用對象是配子、合子及不同發(fā)育階段的胚胎細胞，除常規生物學(xué)評價(jià)外，還應參照YY/T1434-2016進(jìn)行體外鼠胚試驗。

Q: 無(wú)源產(chǎn)品MRI兼容性是否需在技術(shù)要求的性能指標部分進(jìn)行規定？

答：MRI兼容性屬于產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)中的評價(jià)性?xún)热?，申請人申報注冊時(shí)應提供MRI兼容性評價(jià)報告，但不需在性能指標中進(jìn)行規定，建議將MRI兼容性信息以技術(shù)要求附錄方式給予描述。

Q: 網(wǎng)絡(luò )安全指導原則適用于哪些醫療器械？網(wǎng)絡(luò )安全文檔是否可以在軟件描述文檔中提交？

答：網(wǎng)絡(luò )安全指導原則適用于具有網(wǎng)絡(luò )連接功能以進(jìn)行電子數據交換或遠程控制的第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械產(chǎn)品的注冊申報，其中網(wǎng)絡(luò )包括無(wú)線(xiàn)、有線(xiàn)網(wǎng)絡(luò )，電子數據交換包括單向、雙向數據傳輸，遠程控制包括實(shí)時(shí)、非實(shí)時(shí)控制。同時(shí)，也適用于采用存儲媒介以進(jìn)行電子數據交換的第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械產(chǎn)品的注冊申報，其中存儲媒介包括但不限于光盤(pán)、移動(dòng)硬盤(pán)和U盤(pán)。網(wǎng)絡(luò )安全文檔應單獨提交。

Q: 在60℃條件下進(jìn)行了終產(chǎn)品的加速穩定性試驗，是否可以不限定產(chǎn)品的儲運條件？

答：加速穩定性試驗是指將某一產(chǎn)品放置在外部應力狀態(tài)下，通過(guò)考察應力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下材料退化情況的試驗，因此儲運條件同貨架有效期具有直接相關(guān)性，需限定產(chǎn)品的儲運條件。

Q: 在進(jìn)行化學(xué)性能研究時(shí)，某項化學(xué)性能（例如還原物質(zhì)）出現異常，需如何進(jìn)行評價(jià)？

答：當化學(xué)性能研究結果出現異常時(shí)，建議申請人評估異常的原因，綜合評估醫療器械的安全性。例如涂覆涂層的導管類(lèi)產(chǎn)品，涂層材料導致還原物質(zhì)測試結果異常時(shí)，建議對不涂覆涂層的產(chǎn)品進(jìn)行測試，確認其化學(xué)性能是否可接受，同時(shí)結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數據，綜合評價(jià)。

Q: 熱原同細菌內毒素是否等同？

答：熱原泛指能引起機體發(fā)熱的物質(zhì)，熱原包含了材料致熱及細菌內毒素致熱兩方面信息，屬于生物學(xué)評價(jià)項目。細菌內毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶后，釋放出的細胞壁中脂多糖成分，通常來(lái)源于生產(chǎn)中引入的生物污染，不屬于生物學(xué)評價(jià)項目。一般來(lái)說(shuō)，細菌內毒素是熱原,但熱原不全是細菌內毒素。

Q: 生物學(xué)試驗浸提介質(zhì)種類(lèi)有何注意事項？

答：參照GB/T 16886系列標準的規定，開(kāi)展生物學(xué)試驗時(shí)，所選擇浸提介質(zhì)應與最終產(chǎn)品的特性和使用以及試驗目的相適應，考慮器械材料的材料化學(xué)特性、可溶出物質(zhì)或殘留物。對于細胞毒性試驗，由于含血清培養基是支持試驗體系中細胞生長(cháng)的必需介質(zhì)，且具有浸提極性和非極性?xún)煞N物質(zhì)的能力，應當考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質(zhì)，此種情況下可僅選用含血清培養基一種浸提介質(zhì)。對于致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性?xún)煞N浸提介質(zhì)；對于遺傳毒性試驗，根據GB/T 16886.3標準規定，適當時(shí)，應使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫療器械性質(zhì)和使用的液體，兩種溶劑均應與試驗系統相容。

Q: 現在市面上含透明質(zhì)酸鈉的產(chǎn)品多種多樣，比如含透明質(zhì)酸鈉的滴眼液、面膜、關(guān)節腔注射液等。到底哪些產(chǎn)品屬于醫療器械呢？

答：按照《關(guān)于醫用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類(lèi)別的公告》（國家食品藥品監督管理局公告 2009年第81號）規定，根據不同臨床用途（適應癥），醫用透明質(zhì)酸鈉（玻璃酸鈉）產(chǎn)品按照以下情形分別管理：

（一）用于治療關(guān)節炎、干眼癥、皮膚潰瘍等具有確定的藥理作用的產(chǎn)品，按照藥品管理；

（二）用于輔助眼科手術(shù)產(chǎn)品、外科手術(shù)防粘連產(chǎn)品、填充增加組織容積等的產(chǎn)品，按照醫療器械管理。

根據總局關(guān)于發(fā)布醫療器械分類(lèi)目錄的公告（2017年第104號）

整形時(shí)使用的注射用修飾透明質(zhì)酸鈉，其預期用途為增加組織容積，應按照第三類(lèi)醫療器械進(jìn)行管理。

對于不是以增加組織容積為預期用途的注射整形美容產(chǎn)品，需按照其具體成分和主要作用機理判定是否屬于醫療器械。企業(yè)在申報前需向有關(guān)部門(mén)提出產(chǎn)品管理類(lèi)別或管理屬性界定的申請。